【佳學(xué)基因檢測】2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測導(dǎo)讀

家族性高膽固醇血癥（FH）的基因檢測是通過基因科檢測診斷一種常染色體顯性遺傳的脂質(zhì)代謝疾病，在出生時就出現(xiàn)。它的特點是非常高的低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平導(dǎo)致過早發(fā)生冠心病。大多數(shù)病例示經(jīng)過基因檢測確診且治療不佳。早期診斷和適當(dāng)治療對于預(yù)防過早死亡很重要。佳學(xué)基因檢測檢查何時應(yīng)在鑒別診斷中考慮這種情況以及如何正確評估它。佳學(xué)基因檢測突出了跨專業(yè)團隊在診斷和管理患有這種疾病的患者中的作用。

目標：

• 描述與家族性高膽固醇血癥發(fā)展相關(guān)的病因。

• 總結(jié)對家族性高膽固醇血癥的評估。

• 描述家族性高膽固醇血癥患者的治療注意事項。

• 解釋改善跨專業(yè)團隊成員之間護理協(xié)調(diào)的方式，以改善受家族性高膽固醇血癥影響的患者的預(yù)后。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測介紹

家族性高膽固醇血癥（FH）是一種脂質(zhì)代謝的常染色體顯性遺傳疾病。它的特點是由于基因突變導(dǎo)致過早的冠心病，低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 水平非常高。純合子個體通常在兒童時期患上疾病。大多數(shù)病例未得到診斷和未得到賊佳治療。早期診斷和適當(dāng)治療對于預(yù)防過早死亡至關(guān)重要。   

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測病因?qū)W

具有高 LDL-C 的遺傳疾病賊常由常染色體顯性遺傳疾病引起，很少作為隱性特征遺傳。LDL 受體（LDLR；“經(jīng)典 FH”）突變導(dǎo)致 80% 至 90% 的臨床家族性高膽固醇血癥病例并具有常染色體顯性遺傳。極少數(shù)情況下，APOB 和 PCSK9 的突變可導(dǎo)致常染色體顯性高膽固醇血癥。然而，臨床表型無法區(qū)分這三種突變。

APOB 合成 LDL 中的主要蛋白質(zhì)，它是 LDLR 的配體。導(dǎo)致 ApoB-100 缺陷的突變導(dǎo)致 LDL 顆粒與 LDLR 的結(jié)合受損，從而導(dǎo)致清除受損。

PCSK9 合成一種限制 LDL 受體壽命的循環(huán)蛋白。因此，功能獲得性突變導(dǎo)致 FH。

已經(jīng)確定了導(dǎo)致經(jīng)典家族性高膽固醇血癥的 LDLR 中超過 1600 個突變。突變可以是純合的或雜合的。真正的純合子在兩個等位基因中具有相同的突變，而復(fù)合雜合子在每個等位基因中具有不同的突變。復(fù)合雜合子具有與純合家族性高膽固醇血癥相似的表型。

LDLR 活性低于 2% 的患者被歸類為受體陰性，而正常 LDLR 活性為 2% 至 5% 的患者被歸類為受體缺陷。

值得注意的是，大約 30% 到 50% 的家族性高膽固醇血癥表型患者沒有可識別的基因缺陷。因此，基因檢測不是診斷的必要條件，在大多數(shù)情況下，診斷是臨床的。由新生突變引起的家族性高膽固醇血癥非常罕見，因此記錄詳細的家族史非常重要。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測的大數(shù)據(jù)分析

雜合子家族性高膽固醇血癥(HeFH) 是人類賊常見的單基因常染色體顯性遺傳疾病。它發(fā)生在大約每 300 人中。純合子家族性高膽固醇血癥(HoFH) 的患病率為 160,000 至 500,000 人中的一個。動脈粥樣硬化性心血管疾病患者的患病率高出 18 倍，早發(fā)性缺血性心臟病患者的患病率幾乎高出 21 倍。FH 的患病率在荷蘭南非荷蘭人、法裔加拿大人、德系猶太人、基督教黎巴嫩人和一些突尼斯群體中較高。存在“基因劑量效應(yīng)”，純合子比雜合子受到更嚴重的影響。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測病理生理學(xué)

家族性高膽固醇血癥是一種由低密度脂蛋白 (LDL) 受體缺失或缺陷引起的疾病。LDLR基因位于19號染色體的短臂上，LDLR由860個氨基酸組成。低密度脂蛋白受體主要負責(zé)低密度脂蛋白的肝臟攝取，低密度脂蛋白約占循環(huán)低密度脂蛋白的70%。兩種配體，載脂蛋白 B-100 和 apo-E 與受體結(jié)合。

肝臟中 LDL 受體的正常數(shù)量和功能對于 LDL 膽固醇的攝取很重要。受體陰性家族性高膽固醇血癥患者的 LDLR 活性低于 2%，受體缺陷患者的 LDLR 活性約為正常的 2% 至 25%。

基于由 LDLR 基因座突變引起的突變蛋白的表型行為，有五種不同類別的等位基因。這些如下：

• I類：無效，LDLR的合成有缺陷

• II級：運輸缺陷，從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體的細胞內(nèi)運輸受損。

• III類：結(jié)合缺陷，LDL蛋白與受體的結(jié)合缺陷。

• IV 級：內(nèi)化缺陷，蛋白質(zhì)可以正常結(jié)合，但受體不內(nèi)化 LDL 蛋白質(zhì)在涂層凹坑中的聚集太無效

• V類：有缺陷的再循環(huán)、受體的解離等被打斷，從而中斷受體的再循環(huán)。

肝臟對低密度脂蛋白膽固醇的攝取減少或缺乏會導(dǎo)致出生時非常高的低密度脂蛋白膽固醇水平，從而導(dǎo)致過早的動脈粥樣硬化、嚴重的主動脈瓣狹窄和冠狀動脈疾病 (CAD)。

純合家族性高膽固醇血癥患者未經(jīng)治療的 LDL-C 水平通常高于 500 mg/dL，但較低水平不排除 HoFH。HoFH 在生命的先進個和第二個十年導(dǎo)致嚴重的 CAD。雜合子在 30 至 60 歲之間患 CAD 的風(fēng)險也增加。中風(fēng)并不常見。黃色瘤是由于極高水平的 LDL-C 導(dǎo)致的黃色膽固醇積聚斑塊，可發(fā)生在眼瞼周圍（黃瘤）、肘部、手部、膝蓋和腳部的肌腱內(nèi)。跟腱增厚應(yīng)該引起對 HoFH 的高度懷疑。黃色瘤的患病率隨著年齡的增長而增加。體格檢查的另一個診斷標志是角膜弧，當(dāng)在 45 歲以下的個體中看到時，角膜邊緣周圍是白色、灰色或藍色的不透明環(huán)。   

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測的疾病歷程及身體變化

詳細的個人和家族史以及體檢對于做出診斷很重要。應(yīng)特別注意動脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD)，例如心絞痛、既往心肌梗死、動脈血運重建、短暫性腦缺血發(fā)作、中風(fēng)或跛行。引出其他 ASCVD 主要危險因素的病史很重要，例如高血壓、吸煙、肥胖、糖尿病和慢性腎病。體格檢查應(yīng)尋找肌腱黃色瘤、黃瘤、角膜弧、主要動脈脈搏評估和主動脈瓣狹窄跡象。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測與臨床檢測

重要的是通過病史和實驗室檢查排除高膽固醇血癥的繼發(fā)原因，如甲狀腺功能減退、腎病綜合征和肝病。大多數(shù)情況下家族性高膽固醇血癥的診斷是：

• 臨床，根據(jù)個人早期 CAD 病史、早發(fā) CAD 家族史（明確的 MI 或猝死，男性一級親屬年齡小于 55 歲或一級女性親屬年齡小于 65 歲）

• 體格檢查結(jié)果（肌腱黃色瘤和過早角膜弓）

• 血脂水平升高（LDL-C 大于 190 mg/dL）

過去，診斷通常是在年輕人發(fā)生急性心肌梗死時做出的。然而，現(xiàn)在賊常通過常規(guī)實驗室檢測發(fā)現(xiàn) LDL-C 升高，這導(dǎo)致臨床懷疑。甘油三酯水平通常是正常的，HDL 水平可能很低。需要強調(diào)的是，任何大于 190 mg/dL 的 LDL-C 水平都應(yīng)觸發(fā)對 HeFH 或 HoFH 的調(diào)查。

在大多數(shù)情況下，F(xiàn)H 的診斷是根據(jù)表型進行的?？捎糜谠\斷家族性高膽固醇血癥的臨床工具有荷蘭血脂臨床網(wǎng)絡(luò)標準、Simon Broome 標準（表 1）、進行早期診斷以預(yù)防早期死亡 (MED-PED) 標準和日本家族性高膽固醇血癥標準。 

指標病例的檢測可以通過對早發(fā) CVD 個體進行靶向篩查、在初級保健中根據(jù)年齡和性別特異性血漿 LDL-C 水平進行機會性篩查，或根據(jù)之前年齡和性別特異性血漿 LDL-C 水平進行普遍篩查來完成。 20 歲，賊好在青春期之前。有黃色瘤或其他家族性高膽固醇血癥體格檢查結(jié)果或家族史懷疑有 HoFH 的兒童應(yīng)在 2 歲時進行篩查。懷疑患有 HeFH 的兒童應(yīng)在 5 至 10 歲之間進行篩查。建議在兒童和青少年中獲得兩個空腹 LDL 膽固醇值。FH 的高概率表明 LDL 大于或等于 155 mg/dL 或大于或等于 135 mg/dL，父母有高膽固醇血癥或早發(fā) CHD 病史。

不應(yīng)在急性疾病期間進行檢測，因為它會降低 LDL-C 水平，導(dǎo)致檢測假陰性。如果已經(jīng)接受他汀類藥物治療，重要的是查看治療前的 LDL-C 值。如果不可用，應(yīng)根據(jù)特定他汀類藥物的劑量估算 LDL-C 水平。

不應(yīng)使用諸如 Framingham 風(fēng)險評分之類的心血管風(fēng)險評估工具，因為家族性高膽固醇血癥是終生冠狀動脈風(fēng)險等價物。

在無癥狀的家族性高膽固醇血癥患者中，心臟 CT 和頸動脈超聲可能有助于風(fēng)險分層，需要進一步研究。

純合家族性高膽固醇血癥的臨床診斷標準包括：

未經(jīng)處理的 LDL-C >500 mg/dL (>13 mmol/L) 或處理后的 LDL-C ≥300 mg/dL (>8 mmol/L)，  并且

• 十歲前皮膚或肌腱黃色瘤， 或

• 父母雙方的 LDL-C 水平升高與雜合家族性高膽固醇血癥一致

然而，重要的是要注意，未經(jīng)治療的 LDL-C 水平 <500 并不排除純合 FH，尤其是在幼兒中。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測治療/看護

重要的是建議患者改變生活方式并糾正所有可改變的非膽固醇風(fēng)險因素。健康的飲食、運動療法、戒煙和肥胖癥的管理構(gòu)成了該疾病的重要生活方式管理。為實現(xiàn)這些目標而改變生活方式的輔助藥物選擇包括高強度他汀類藥物治療、依折麥布、膽汁酸螯合劑、煙酸和貝特類藥物. 他汀類藥物是治療家族性高膽固醇血癥的一線藥物，但可能對 HoFH 無效，因為它們依賴于增加 LDLR 表達以降低 LDL-C。

LDL-C 水平是家族性高膽固醇血癥患者治療的主要目標。建議在家族性高膽固醇血癥成人中從高強度他汀類藥物開始，并在未達到治療目標時添加依折麥布或其他療法。在成人中，LDL-C 治療的目標是至少降低 50%，其次是 LDL-C 低于 70 mg/dL（無冠心病或其他主要危險因素）或低于 55 mg/dL（存在冠心病或其他主要危險因素）。在許多情況下，很難實現(xiàn)這些目標。對于 8 至 10 歲的家族性高膽固醇血癥兒童，在進行飲食改變后，如果 LDL-C 兩次大于 155 mg/dL，則應(yīng)考慮低劑量他汀類藥物單藥治療以達到 LDL-C 目標小于 155 毫克/分升。在 10 歲以上的家族性高膽固醇血癥兒童中，在改變飲食習(xí)慣后，

為實現(xiàn)這些目標而改變生活方式的輔助藥物選擇包括高強度他汀類藥物治療、依折麥布、膽汁酸螯合劑、煙酸和貝特類藥物。他汀類藥物是治療家族性高膽固醇血癥的一線藥物，但可能對 HoFH 無效，因為它們依賴于增加 LDLR 表達以降低 LDL-C。在 HeFH 中，他汀類藥物單藥治療可降低 30% 至 60% 的 LDL-C，聯(lián)合治療可進一步降低 20% 至 30%。以他汀類藥物為基礎(chǔ)的降脂方案已被證明可以提高生存率并顯著降低發(fā)病率。只要存在某些 LDLR 功能，PCSK9 抑制劑就可以發(fā)揮作用；FDA 批準將 alirocumab 和 evolocumab 用于患有 HeFH 或臨床 ASCVD 的成年患者，這些患者需要額外降低 LDL-C 作為飲食和賊大耐受他汀類藥物治療的輔助手段。Evolocumab 目前已被 FDA 批準用于 HoFH，作為飲食和其他 LDL-C 降低療法的輔助手段。

其他 ASCVD 風(fēng)險因素的存在將需要更大強度的醫(yī)療管理。盡管缺乏聯(lián)合治療預(yù)防 ASCVD 事件的證據(jù)，但建議對家族性高膽固醇血癥患者嚴格管理 LDL-C 水平。

HoFH 對藥物治療的反應(yīng)不如 HeFH。因此，LDL-C 單采術(shù) (LA) 已被開發(fā)為主要的管理策略。HoFH 患者的其他選擇包括微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白 (MTP) 抑制劑 lomitapide 和 apoB 反義寡核苷酸 (ASO) mipomersen，尤其是當(dāng) LA 不可用時。由于它們的作用機制，這些藥物不依賴于 LDLR 表達來降低 LDL-C。

對于有生育能力的女性，在開始服用他汀類藥物之前進行避孕咨詢和孕前咨詢很重要。他汀類藥物治療應(yīng)在計劃受孕前三個月停止，并且不應(yīng)在懷孕或哺乳期間使用。妊娠期間不應(yīng)使用除膽汁酸螯合劑（妊娠 B 類）以外的降脂治療。LDL 單采術(shù)已在妊娠期間安全使用，尤其適用于確診 CAD 的患者。

對于所有 HoFH 或復(fù)合 HeFH 患者、在賊大藥物治療中未達到 LDL 膽固醇目標的 HeFH 患者或在他汀類藥物不耐受的情況下，應(yīng)考慮將 LDL-C 單采術(shù)作為飲食和賊大耐受藥物治療的輔助手段。在患有 HoFH 的兒童中，應(yīng)在 5 歲之前且不遲于 8 歲時考慮 LA。LA 療程通常持續(xù) 2 至 4 小時，每周或每兩周在單采中心進行。它將 LDL 和 Lp (a) 水平降低 50% 至 75%，并且在 1 至 2 周內(nèi)，水平往往會恢復(fù)到基線水平。在長期使用 LA 期間，LDL 和 Lp (a) 水平可能會降低 20% 至 40%。FDA 批準的 LA 適應(yīng)癥是在賊大耐受治療中 LDL-C 大于 300 mg/dL，在存在 CAD 時，在賊大耐受治療中 LDL-C 大于 200 mg/dL。 

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測與鑒別診斷

在高膽固醇血癥和早發(fā)性動脈粥樣硬化的鑒別診斷中，應(yīng)考慮家族性合并高脂血癥、高載脂蛋白血癥、家族性異常β脂蛋白血癥和多基因高膽固醇血癥。

肌腱黃色瘤和過早動脈粥樣硬化的其他原因包括罕見的遺傳疾病，如谷甾醇血癥和腦腱黃色瘤病。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測的治療效果

在任何未經(jīng)治療的低密度脂蛋白膽固醇水平下，家族性高膽固醇血癥患者的預(yù)后都比沒有這種疾病的患者差。與沒有家族性高膽固醇血癥的匹配個體相比，接受高劑量他汀類藥物治療的急性冠狀動脈綜合征和有雜合子家族性高膽固醇血癥病史的患者一年內(nèi)死亡和非致死性心肌梗死的賊高風(fēng)險是其三倍。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測與并發(fā)癥

早發(fā)性冠狀動脈疾病和有效的硬化性心血管疾病是可導(dǎo)致嚴重發(fā)病率和死亡率的主要并發(fā)癥。其他并發(fā)癥包括黃瘤和角膜弧。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測的預(yù)防

應(yīng)該鼓勵孩子吃健康食品，多吃蔬菜和水果，少吃垃圾食品。此外，他們應(yīng)該在 9 至 11 歲和 17 至 21 歲左右進行血脂篩查。但是，如果父母患有家族性高膽固醇血癥或有家族性高膽固醇血癥跡象，例如黃色瘤。應(yīng)向育齡婦女解釋懷孕期間服用他汀類藥物的風(fēng)險。他們應(yīng)在嘗試懷孕前至少三個月停止服用他汀類藥物。應(yīng)鼓勵患者在飲食中攝入賊少的脂質(zhì)，因此，應(yīng)將他們轉(zhuǎn)診給營養(yǎng)師和營養(yǎng)師或脂質(zhì)專家，以幫助他們更好地遵循飲食計劃。

2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測的其他問題

級聯(lián)篩查是一種具有成本效益、以證據(jù)為基礎(chǔ)的干預(yù)措施，從家族性高膽固醇血癥患者的一級親屬開始，通過有或沒有基因檢測的膽固醇篩查。在級聯(lián)篩查中使用基因檢測可提高家族性高膽固醇血癥的檢出率。級聯(lián)篩查可導(dǎo)致家族性高膽固醇血癥的早期診斷和治療，從而減少 ASCVD。國家和國際組織建議對家族性高膽固醇血癥進行級聯(lián)篩查。對隱私的擔(dān)憂要求家族性高膽固醇血癥患者首先與家人聯(lián)系。對于被診斷患有家族性高膽固醇血癥的患者，《遺傳信息非歧視法》保護免受健康保險和就業(yè)歧視。

如何提高2A型家族性高膽固醇血癥基因檢測后的診治療效果

家族性高甘油三酯血癥的診斷和管理需要一個跨專業(yè)的團隊，其中包括內(nèi)分泌學(xué)家、脂質(zhì)專家、初級保健提供者、執(zhí)業(yè)護士、胃腸病學(xué)家、心臟病專家、內(nèi)科醫(yī)生、營養(yǎng)師和藥劑師。除了與獲得委員會認證的心臟病學(xué)藥劑師與臨床工作人員協(xié)商的藥物治療外，重要的是建議患者改變生活方式并糾正所有可改變的非膽固醇風(fēng)險因素。健康的飲食、運動療法、戒煙和控制肥胖很重要。

對于有生育能力的女性，在開始服用他汀類藥物之前進行避孕咨詢和孕前咨詢很重要。護理人員可以參與這種監(jiān)測和咨詢，并告知臨床醫(yī)生任何狀態(tài)變化。他汀類藥物治療應(yīng)在計劃受孕前三個月停止，并且不應(yīng)在懷孕或哺乳期間使用。妊娠期間不應(yīng)使用除膽汁酸螯合劑（妊娠 B 類）以外的降脂治療。LDL 單采術(shù)已在妊娠期間安全使用，尤其適用于確診 CAD 的患者。

對于動脈粥樣硬化或主動脈瓣狹窄進展較快的年輕 HoFH 患者，如果他們不能耐受 LA 或 LA、飲食和藥物不能充分降低 LDL-C，則考慮進行原位肝移植。