突變位點的基因解碼分析

基歷解碼是揭示基因（當突變時）導致擴張型心肌病（DCM)的證據強度是臨床護理的基礎，因為如果該基因作為擴張型心肌病（DCM)病因的相關性不確定，則無法判定某個變異為致病性或可能致病性。 基因變異注釋對于擴張型心肌?。―CM)相關基因的發(fā)現也至關重要。 需要什么水平的證據才能將基因的分類從對擴張型心肌?。―CM)意義不確定的基因更改為已確認相關性且常規(guī)包含在臨床測試組中的基因尚不清楚。 理想的基因發(fā)現場景是擁有一個或多個大型多代擴張型心肌?。―CM)譜系，其中有許多受影響的家庭成員或幾個較小的家庭，每個家庭都有相同的非常罕見的基因變異，以及不攜帶該變異的未受影響的個體。 額外的支持證據是全基因組測序，排除了其他已確定的擴張型心肌?。―CM)相關基因中罕見變異的存在。 然而，這種情況很少實現，因為擴張型心肌?。―CM)通常是致命的情況，而且很少有大家庭存在。 因此，大多數研究都包括擴張型心肌?。―CM)個體患者隊列，對這些患者的擴張型心肌?。―CM)相關候選基因進行測序，并鑒定罕見編碼變異，并將基因中具有罕見變異的個體數量與大樣本中的個體數量進行比較。 可公開訪問的參考數據集也攜帶相同類型的罕見編碼變體。 這些公共數據庫中賊大的是基因組聚合數據庫 (gnomAD)，它是外顯子組聚合聯盟 (ExAC) 數據庫的擴展，目前擁有來自普通人群的超過 140,000 個個體的外顯子組或基因組序列，大概沒有已知的 DCM。 為了滿足對 基因變異注釋的系統方法的需求，ClinGen 聯盟（由美國國家人類基因組研究所贊助的大型合作項目）發(fā)表了一種系統方法，用于整合基因與疾病關系的遺傳和實驗證據。 該方法使用已在多種孟德爾疾病中得到驗證的半定量評分系統，因此，支持特定基因與疾病之間關聯的證據被分類為明確的、強的、中等的、有限的、不存在的或沖突的。 這種方法已被 ClinGen 心血管疾病工作組用于肥厚型心肌病的基因治療，并且與致心律失常性右心室心肌病和擴張型心肌?。―CM)相關的基因治療目前正在進行中。

與基因變異注釋一樣，即使在成熟的擴張型心肌病（DCM)相關基因中，變異管理也具有挑戰(zhàn)性。 在擴張型心肌?。―CM)患者中，對已確定的或候選的擴張型心肌?。―CM)相關基因進行測序可以識別罕見變異（例如，等位基因頻率 <0.1% 至 <0.001%），并且通常所有此類非常罕見的變異中 >50% 是獨一無二. 然而，獨特或非常罕見的變異的存在并不一定表明擴張型心肌?。―CM)與該變異有因果關系； 此外，通過外顯子組或基因組測序鑒定出的大量罕見變異對先前的變異判定方法提出了挑戰(zhàn)。

來自不同種族群體的大量遺傳數據集的可用性使這一新挑戰(zhàn)成為焦點。 與數百個人的對照 DNA 樣本相比，一些被認為罕見的變異比之前認為的更為常見，并且不太可能引起疾病。 研究利用了超過 60,000 個外顯子組序列的 ExAC 數據庫，并表明對照人群中罕見變異的頻率反映了一些被認為與肥厚性心肌病相關的基因的頻率，從而質疑這些變異的相關性。 此范例也適用于 DCM。 2015年，美國醫(yī)學遺傳學學院大幅修改了臨床測序變異解釋的方法，使標準的方法和應用更加嚴格，總體效果是使解釋更加保守，以判定變異是否致病或可能致病。 如果該變異具有致病性的概率≥90%，則認為該變異可能具有致病性。 所有不符合這些嚴格標準的變體都被標記為意義不確定的變體。 此外，賊近開發(fā)但迅速擴展的數據庫 ClinVar現在在可公開訪問的數據庫中包含變異病理學的斷言。 ClinGen 正在與 ClinVar 進行交互，以醫(yī)學相關基因（包括與心肌病相關的基因）中精心設計的變體填充 ClinVar。

DCM 遺傳學的賊終前沿可能是破譯遺傳疾病途徑與其他已建立的非遺傳疾病機制（包括免疫學或感染性病因）之間的相互關系（如果有的話)。 以統一的研究方法將遺傳和非遺傳原因聯系起來的大型研究尚未完成。