【佳學基因檢測】骨關節(jié)炎基于基因檢測的分子診斷分型

對臨床表型和分子內型的標準進行清晰的界定對于解碼任何疾病的機制都是至關重要的。這一點在在骨關節(jié)炎研究和臨床診斷與治療中也開始得到明確的認識?？扇苄陨瘶擞浳飳τ诨颊叩姆肿觾确中秃椭谱饔糜趨^(qū)別不同臨床表型的分子圖譜都特別有用。然而，骨關節(jié)炎患者的臨床表征相互重疊，這使得識別和鑒別不同的分子內型及其相應的臨床特征的任務復雜化。此外，共病現(xiàn)象可能反應了不同分子型型及臨床表征的存在及其程度。

對其他領域（如哮喘）的分子內型和臨床表型的研究表明，“臨床表型”一詞應與疾病的表現(xiàn)有關，而“分子內型”應與疾病的分子發(fā)病機制有關，而忽略其臨床表現(xiàn)。不幸的是，這些定義還沒有在骨關節(jié)炎文獻中統(tǒng)一使用。但佳學基因等機構在構建《人的基因序列變化與人體疾病表征》及《人類基因突變數(shù)據(jù)庫》中，開始有意識的使用這些名詞，并努力使其定義和方法標準化。佳學基因在2015年以前使用的分子分型，而后開始使用分子內型。

目前的證據(jù)表明，骨關節(jié)炎患者可以根據(jù)驅動基因發(fā)生的因素，分為多個分子內型的亞型。其主要依據(jù)是將重點關注到疾病的分子內型的分子標志物、疾病的主要驅動因素，而不是臨床表型。這樣，根骨關節(jié)炎根據(jù)機理可以分為：

（1）炎癥表型（局部和全身）

（2）代謝綜合征表型

（3）衰老相關表型

（4）內分泌表型（雌激素缺乏）

（5）肌細胞減少性肌肉表型（超出本綜述的范圍）

從臨床表征上來看，骨關節(jié)炎被分為六種類型：包括炎癥型、代謝綜合征型、骨代謝型和軟骨代謝型。

骨關節(jié)炎的表型分類（關節(jié)炎患者可以根據(jù)驅動因素分為不同的亞型。其中軟骨、骨和滑膜型都會受到外在的內的疾病驅動因素的影響：如炎癥、劇烈損傷、生物力學改變、代謝重編程及免疫調節(jié)）

炎癥分子內型生物標志物

基因解碼表明，骨關節(jié)炎除了機械成分外，還有大量的炎癥成分。骨關節(jié)炎的炎癥內型以高水平的局部和全身炎癥生物標志物做為特征。全身性、系統(tǒng)性炎癥與骨關節(jié)炎有關，有證據(jù)表明血液中c-反應蛋白（CRP，肝臟對炎癥反應產生的一種蛋白質）、c-反應蛋白M（CRPM，CRP的一種炎癥衍生物）、腫瘤壞死因子a（TNF-a）、白細胞介素6（IL-6，一種主要來源于肝臟的炎癥細胞因子）、白細胞介素17（IL-17，來源于T細胞）、趨化因子（C-C基序）13（CCL13）、其他趨化因子和血清透明質酸的濃度升高。此外，炎癥內型與“局部”或“滑膜”炎癥的標志物相關，包括C3M、C1M（組織膠原轉換的標志物）、滑液來源的透明質酸和內皮抑素，后者是與干燥（Sjo¨gren’s）綜合征、系統(tǒng)性硬化，膠原性關節(jié)炎和佐劑性關節(jié)炎有關的血管生成標志物。內皮抑素是一種血管生成抑制劑，它干擾生長因子如堿性成纖維細胞生長因子（bFGF/FGF-2）和血管內皮生長因子（VEGF）的促血管生成作用。

骨內型的分子標記物（骨重建及骨刺）

骨胳由生成和吸收而組成的骨周轉過程和骨關節(jié)炎之間的關系已在骨關節(jié)炎領域得到證實，近年來受到了廣泛關注，尤其是在生物化學標志物方面。這種關系取決于疾病的階段和起源。骨效應與關節(jié)軟骨層下的變化是分離的。此外，骨-軟骨之間的相互作用影響這些組織間的生物標記物、生物化學過程、生物化學和生物力學信號，在骨關節(jié)炎疾病進展中至關重要。骨贅的發(fā)育對疾病后期疼痛的發(fā)展也很重要。骨贅本身并不疼痛，但它們是其他疼痛來源的標志物，因為它們是發(fā)展成為骨關節(jié)炎的標記，它們可能是疼痛管理和延緩疾病進展的重要靶點。骨重建是一個動態(tài)過程，破骨細胞的骨吸收過程與成骨細胞形成的足夠數(shù)量的新骨形成相平衡。軟骨下骨區(qū)域的結構和分子變化與血管增加、骨髓損傷和微小骨裂增加有關，所有這些都導致骨重建和組織的周轉。

有幾種生物標記物可用于測量骨基質組織周轉率。在骨吸收過程中，I型膠原C末端末端肽（CTX-I）反映了破骨細胞分泌的半胱氨酸蛋白酶組織蛋白酶K對I型膠原的降解。CTX-I也以與年輕骨的轉換有關的α異構形式存在。在對有癥狀和放射學表現(xiàn)的骨關節(jié)炎患者的縱向研究中，α-CTX與骨顯像測量的軟骨下骨轉換增加相關，并與基于骨贅評分和JSN的骨關節(jié)炎進展相關。有人提出，針對骨關節(jié)炎的新的藥理學和生物學治療應包括靶向骨-軟骨界面和可測量該界面動態(tài)變化的生化標記物，這將有助于骨關節(jié)炎藥物的開發(fā)。

代謝綜合征內型的分子標志物

骨關節(jié)炎已被證明與代謝綜合征（MetS）患病率的增加有關。代謝綜合征相關骨關節(jié)炎（MetS-OA）是骨關節(jié)炎的一個亞型，因為骨關節(jié)炎和代謝綜合征之間存在關聯(lián)。代謝綜合征表型有不同的定義方式，也因為現(xiàn)有數(shù)據(jù)集之間的差異。Francis Berenbaum將MetSOA定義為：“MetS OA的廣義定義是指年齡在45-65歲之間，患有全身性骨關節(jié)炎的患者，至少有一種代謝綜合征成分，即超重或肥胖。”雖然這是一個有用且重要的定義，但對這一定義還沒有普遍的共識。其他人將MetS-OA定義為患有糖尿病和肥胖的膝骨關節(jié)炎患者，而無需考慮高血。另一項對荷蘭膝關節(jié)骨關節(jié)炎患者的研究將骨關節(jié)炎分為5種，包括包括“肥胖表型”，這與MetS-OA相對應。幾乎代謝綜合征的每一個組成部分都與骨關節(jié)炎的發(fā)病率和/或進展有關，盡管研究結果有時相互矛盾。此外，單一代謝綜合征成分的相關性在關節(jié)間可能不同。

各種代謝因素包括脂質毒性、胰島素抵抗、脂肪因子和全身低度炎癥等都可能參與骨關節(jié)炎的發(fā)病。代謝引發(fā)的炎癥，也稱為“變質炎癥”（佳學基因建議譯為“代謝炎癥”），是炎癥的一個亞類，由代謝疾病相關的因素引發(fā)，可能是與代謝過剩相關的疾病的結果，由許多與經典炎癥有關的類似分子和信號通路參與。脂質、細胞因子、脂肪因子和維生素D引起的代謝炎癥與骨關節(jié)炎的發(fā)病機制有關。超重和肥胖的骨關節(jié)炎患者脂肪組織的增加導致循環(huán)脂肪因子水平的增加，這可能對關節(jié)退化有直接作用。與對照組相比，骨關節(jié)炎患者血漿或滑液中的脂肪因子瘦素、抵抗素、內脂素和脂聯(lián)素的濃度更高。高血糖相關的晚期糖基化終產物（AGEs）在肌肉和結締組織中積聚，并與靶蛋白交叉連接。膠原的非酶糖基化導致軟骨和ECM的病理性硬化。研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終產物戊糖苷存在于骨關節(jié)炎患者的滑液、血清和軟骨中。

一個研究代謝綜合征表型骨關節(jié)炎的創(chuàng)新方法是組學技術，如代謝組學。一項研究確定了三個代謝上不同的亞類，即膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的內型在滑液中的酰膽堿、甘油磷脂、鞘脂和一種生物胺水平不同[76]。該研究確定的亞型與骨關節(jié)炎的經典危險因素（如性別、年齡）或代謝綜合征的組成部分（如高血壓、糖尿?。┎⒉灰恢隆４送?，這些發(fā)現(xiàn)的潛在臨床意義仍有待確定。

衰老型年齡相關內型的分子標志物

眾所周知，哺乳動物的壽命和膠原蛋白的老化率之間存在著相反的關系。膠原蛋白的老化率表現(xiàn)為富含膠原蛋白的組織如動脈、肺和關節(jié)軟骨的硬度逐漸增加。在衰老過程中，細胞外基質的特點是溶解度和蛋白水解消化率降低。已經證實了人類ECM中與年齡相關的戊糖苷積累。在最近的一項研究中，豚鼠年齡相關性骨關節(jié)炎的嚴重程度與糖基化、氧化和硝化氨基酸水平顯著升高有關。此外，在骨關節(jié)炎動物模型和骨關節(jié)炎患者樣本中，葡糖交聯(lián)和二酪氨酸隨著年齡和疾病進展而逐漸增加。葡糖交聯(lián)是衰老ECM的主要交聯(lián)形式，它改變了糖尿病患者的膠原，造成年齡相關的激素變化。此外，衰老細胞分泌細胞因子的改變影響免疫系統(tǒng)及其對于關節(jié)組織損傷的反應，以及這些細胞與局部組織環(huán)境之間的相互作用。這些數(shù)據(jù)還強調了衰老性骨關節(jié)炎內型與其他內型的可能存在的交叉，包括前面討論的代謝和炎癥內型。

骨關節(jié)炎分子內型的總結

骨關節(jié)炎是一種多病因的異質性疾病，具有相應的分子內型和臨床表型。為了促進骨關節(jié)炎領域的發(fā)展，需要明確不同分子內型的定義不同表型的含義，避免發(fā)表文獻時混淆它們。還需要開發(fā)新的生物標志物工具，用來對病人進行分類。這些工作可以為開發(fā)和制定有效的預防和治療策略鋪平道路。結合臨床數(shù)據(jù)、影像學結果和精心挑選的生化標志物，有助于推進患者分類，更好的設計臨床試驗，更為個性化和更為效的骨關節(jié)炎的治療。

2010年，van Spil等人發(fā)表了一篇系統(tǒng)綜述，其結論是目前的生化標志物沒有一個具有足夠的鑒別能力來幫助個體或有限數(shù)量的患者診斷和預測骨關節(jié)炎，仍然需要尋找并開發(fā)骨關節(jié)炎的生化標志物使藥物開發(fā)和轉化研究成為可能。

最近的研究主要集中在檢測組織更新和/或炎癥的生化標志物是否能區(qū)分能夠將不同類型的骨關節(jié)炎患者與健康患者區(qū)分開來，是否與某一類型的骨關節(jié)炎癥狀和體征有關，和/或是否與疾病進展有關。然而，要在這一領域取得進展，還需要采取若干步驟。首先，該領域應該轉向在分子水平出現(xiàn)放射學征狀前或早期放射學征狀出現(xiàn)早期的階段研究。因為在疾病早期，在所有表型結合成最終共同途徑之前，區(qū)分分子內型和相應臨床表型的能力可能更容易。第二，生物化學標記物實際上應該被用來區(qū)分骨關節(jié)炎患者亞型的能力，而不僅僅是在群體水平或與健康對照組比較時與疾病參數(shù)的相關性。第三，新技術（如組學技術）可能對骨關節(jié)炎表型研究特別有用，因為它們評估的是一組標記物，而不是一個或幾個。第四，可以假設局部生化標記物（如滑液）可能更好地區(qū)分分子內型，因為系統(tǒng)性因素（包括共病）的干擾較少。

總之，骨關節(jié)炎內型和表型研究對對設計有效的、分層的骨關節(jié)炎治療以及對抗骨關節(jié)炎對全世界個人和社會造成的負擔具有重要意義。

(責任編輯：佳學基因)

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