【佳學(xué)基因檢測(cè)】腎結(jié)石基因檢測(cè)位點(diǎn)及應(yīng)用效果分析

腎結(jié)石及尿結(jié)石的基因檢測(cè)導(dǎo)讀

目的：本研究探討反復(fù)性腎結(jié)石與遺傳多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)。

方法：對(duì)腎結(jié)石病例與對(duì)照組的多態(tài)性進(jìn)行薈萃分析。截至 2021 年 5 月 30 日，對(duì)四個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed、SCOPUS、EMBASE 和 Web of Science）進(jìn)行了搜索，使用關(guān)鍵字：“腎結(jié)石”或“腎結(jié)石”或“尿石癥”或“腎結(jié)石”或“尿路結(jié)石”和“基因組”或“遺傳”或“突變”或“單核苷酸多態(tài)性”。計(jì)算 Forrest 圖、OGD、95% CI、卡方 (χ2) 檢驗(yàn)和異質(zhì)性指數(shù) (I2)。只有紐卡斯?fàn)?渥太華量表 (NOS) ≥ 6 的研究被納入質(zhì)量控制，漏斗圖、Begg 和 Eager 圖評(píng)估了發(fā)表偏倚。普洛斯彼羅：CRD42022250427。

結(jié)果：檢索到的7671篇文章中，有72篇被收錄。VDR（OR：1.20；95% CI：1.06-1.36）、CASR（OR = 1.24；95% CI：1.01-1.52）、骨橋蛋白（OR = 1.38；95% CI：1.09-1.74）和尿激酶基因的多態(tài)性(OR = 1.52; 95% CI: 1.02–2.28) 顯示與尿路結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而 Klotho 基因顯示出保護(hù)作用 (OR = 0.75; 95% CI: 0.57–0.99)。VDR基因多態(tài)性在亞洲人群中很常見(jiàn)，而CASR多態(tài)性在歐洲和北美人群中很常見(jiàn)。

結(jié)論：結(jié)石形成的多因素性質(zhì)，強(qiáng)調(diào)環(huán)境因素的作用，可能解釋了文獻(xiàn)中相互矛盾的結(jié)果。雖然 VDR、CASR、骨橋蛋白和尿激酶基因的多態(tài)性與尿路結(jié)石形成有關(guān)，但 Klotho 基因顯示出保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞： 尿石癥，單核苷酸多態(tài)性，遺傳多態(tài)性，反復(fù)性腎結(jié)石

尿結(jié)石及腎結(jié)石基本知識(shí)介紹

尿石癥是一個(gè)世界性的問(wèn)題，發(fā)病率和患病率都在增加（全球范圍內(nèi)從 5% 到 20% 不等），并帶來(lái)巨大的健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。如果在反復(fù)性腎結(jié)石患者及其親屬中，臨床醫(yī)生可以預(yù)測(cè)高?；颊撸@些患者將受益于量身定制的治療、控制的生活方式和有必要有組織的證據(jù)的持續(xù)檢查，這將是有利的。尿石癥是一種依賴于遺傳和環(huán)境因素的復(fù)雜疾病。

單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 是最常見(jiàn)的群體依賴性遺傳變異。SNP 是一種種族依賴性變異，通常發(fā)生在一個(gè)人的 DNA 中。它們幾乎每 1,000 個(gè)核苷酸出現(xiàn)一次，這意味著一個(gè)人的基因組中大約有 4 到 5 百萬(wàn)個(gè) SNP。特別是，人群中的遺傳變異可能會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)此類多因素疾病的顯著風(fēng)險(xiǎn)，包括腎結(jié)石的形成和反復(fù)。

相關(guān) SNP 的研究將有助于識(shí)別有腎結(jié)石反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，確定病理生理機(jī)制，并確定藥物治療的新靶點(diǎn)。然而，盡管已經(jīng)確定了幾個(gè)與反復(fù)性腎結(jié)石相關(guān)的基因，但研究結(jié)果并不一致。一些薈萃分析可以評(píng)估一兩個(gè)靶基因，如維生素 D 受體 (VDR)、鈣敏感受體 (CASR)和尿激酶。尚未報(bào)道評(píng)估所有基因多態(tài)性與腎結(jié)石之間關(guān)聯(lián)的薈萃分析。

因此，尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，以全面評(píng)估現(xiàn)有文獻(xiàn)中基因多態(tài)性與反復(fù)性腎結(jié)石之間可能存在的關(guān)聯(lián)。

材料和方法

搜索策略

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和元分析 (PRISMA) 指南 ( Page et al., 2021 ) 進(jìn)行了審查。該評(píng)價(jià)已在國(guó)際系統(tǒng)評(píng)價(jià)前瞻性登記冊(cè)（PROSPERO：CRD42022250427）https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=250427注冊(cè)。使用了 PubMed、SCOPUS、EMBASE 和 Web of Science 四個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)，最后一次搜索更新是 2021 年 5 月 30 日。應(yīng)用了以下主題詞和關(guān)鍵詞：“腎結(jié)石”或“腎結(jié)石”或“尿石癥”或“腎結(jié)石”或“尿路結(jié)石”和“基因組”或“遺傳”或“突變”或“單核苷酸多態(tài)性”。（補(bǔ)充文件 S1）中提供了有關(guān)關(guān)鍵字和搜索命中的詳細(xì)信息。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

感興趣的結(jié)果包括基因多態(tài)性與反復(fù)性腎結(jié)石之間的關(guān)聯(lián)。納入標(biāo)準(zhǔn)：可用于確定優(yōu)勢(shì)比 (OR)、95% 置信區(qū)間和相關(guān)p值 ( p < 0.05) 的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不相關(guān)的標(biāo)題和摘要、病例報(bào)告、定性研究、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物研究、會(huì)議或海報(bào)摘要、重復(fù)數(shù)據(jù)、書籍章節(jié)、信件、評(píng)論、人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)不足以及無(wú)法獲得詳細(xì)數(shù)據(jù)或全文。

數(shù)據(jù)提取

兩名調(diào)查員在第三名調(diào)查員的監(jiān)督下獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估和數(shù)據(jù)提取。研究的方法學(xué)質(zhì)量通過(guò)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）評(píng)估，只有質(zhì)量得分為 6 分或更高的研究才被納入薈萃分析。對(duì)于所有研究，除了基因多態(tài)性和反復(fù)性腎結(jié)石，提取的信息包括：第一作者、國(guó)家、大陸、種族和出版年份。尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)還收集了高加索人的亞群以進(jìn)行進(jìn)一步分析。

統(tǒng)計(jì)分析

使用 Hardy-Weinberg 平衡 (HWE) 值分別計(jì)算每個(gè)遺傳模型（等位基因和基因型）的優(yōu)勢(shì)比 (OR) 及其相關(guān)的 95% 置信區(qū)間 (CI) 的效應(yīng)估計(jì)值。然后，森林圖用于顯示 OR 的匯總估計(jì)值，相關(guān)的 95% CI 用于確定尿石癥風(fēng)險(xiǎn)與 SNP 之間的關(guān)聯(lián)程度。卡方 (χ2) 檢驗(yàn)和異質(zhì)性指數(shù) (I ² ) 檢驗(yàn)考慮了研究之間存在異質(zhì)性的可能性。采用隨機(jī)效應(yīng)方法來(lái)補(bǔ)償研究之間的高異質(zhì)性值（I ² >50%）。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)可能的異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行了亞組分析，包括大陸和特定的 SNP。高加索患者亞群的發(fā)現(xiàn)報(bào)告在單獨(dú)的表格中，以呈現(xiàn)該特定亞組中基因和 SNP 的分布。最后，尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)使用漏斗圖、貝格圖和急切圖來(lái)評(píng)估本研究數(shù)據(jù)中發(fā)表偏倚的可能性，并采用定性方法進(jìn)行推論。

結(jié)果

在不同數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到的 7671 篇文章中，156 篇文章包括VDR基因多態(tài)性（n = 72）、CASR（n = 40）、骨橋蛋白（OPN）（n = 20）、尿激酶（n = 7）和Klotho基因 (n = 16) 符合系統(tǒng)評(píng)價(jià)的條件。薈萃分析納入了 72 篇文章，以估計(jì)腎結(jié)石病例與對(duì)照組基因表達(dá)的總體優(yōu)勢(shì)比 (OR)。圖1）。每個(gè)基因的 OR 的一般估計(jì)值以森林圖表示，然后按大陸和 SNP 亞組進(jìn)行亞組分析。本次薈萃分析中I平方的觀測(cè)值高于50%，故采用隨機(jī)效應(yīng)法進(jìn)行分析。流程圖一描述了尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)論文的摘要。

圖1:PRISMA 流程圖。

圖 2顯示 VDR 的 OR 的匯總估計(jì)值約為 1.20 (95%CI:1.06–1.36)，揭示了兩個(gè)研究組之間的顯著差異。在圖 3和圖 4，該基因的亞組分析顯示在亞洲患者中存在顯著相關(guān)性，總體 OR 為 1.24（95% CI：1.08-1.42）。然而，歐洲和北美研究亞組的估計(jì) OR 不顯著（OR = 0.99；95% CI：0.75–1.32，OR = 1.56；95% CI：0.48–5.10）。在 SNP 亞組中，GD2228570 的 OR 的總體估計(jì)值顯示出顯著的關(guān)系（OR = 1.28；95% CI：1.01-1.62）。其他 SNP 的結(jié)果，包括 GD1544410（OR = 1.14；95% CI：0.9–1.43）、GD731236（OR = 1.3；95% CI：0.99–1.70 和 GD7975232（OR = 1.04；95% CI：0.83–1.31） ) 顯示微不足道的值。

圖 2:森林圖：OR用于 VDR。

圖 3:按大洲劃分的 VDR 亞組分析。

圖 4:通過(guò) SNP 亞組對(duì) VDR 進(jìn)行亞組分析。

圖 5,圖 6，和圖 7演示CASR的薈萃分析. 該基因的 OR 總體估計(jì)值顯示出顯著相關(guān)性（OR = 1.24；95% CI：1.01-1.52）。歐洲和北美患者的 OR 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.56；95% CI：1.10-2.22 和 OR = 1.31；95% CI：1.02-1.67），而在亞洲亞組中無(wú)意義（ OR = 1.02；95% CI：0.75–1.39）。對(duì)于 SNP 亞組，GD1801725 和 GD1501899 是風(fēng)險(xiǎn)因素，OR 值分別為 1.44（95% CI：1.06-1.97）和 1.65（95% CI：1.08-2.51）。GD1042636 和 GD1801726 沒(méi)有顯示出顯著的優(yōu)勢(shì)比（OR = 1.24；95% CI：0.66–2.33，和 OR = 1.08；95% CI：0.73–1.60）。同樣，對(duì) GD7652589（OR = 1.22；95% CI：0.81–1.84）、GD6776158（OR = 2.05；95% CI：0.88–4.76）和 GD10190（OR = 1.0；95% CI：0.70–1.42）的研究沒(méi)有顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的關(guān)聯(lián)。

圖 5:森林圖：OR為 CASR。

圖 6:按大洲劃分的 CASR 亞組分析。

圖 7:通過(guò) SNP 亞組對(duì) CASR 進(jìn)行亞組分析。

圖 8顯示了具有保護(hù)作用的 Klotho 基因的 OR 匯總估計(jì)值（OR = 0.75；95% CI：0.57-0.99）。所有關(guān)于該基因的研究都是在亞洲國(guó)家進(jìn)行的，不可能按大陸進(jìn)行亞組分析。根據(jù)圖 9，在 GD3752472 中觀察到顯著的保護(hù)優(yōu)勢(shì)比（OR = 0.4；95% CI：0.25-0.65）。其他 SNP 亞組的估計(jì) OR，包括 GD1207568（OR = 0.94；95% CI：0.37–2.35）、GD650439（OR = 0.91；95% CI：0.72–1.14）、GD577912（OR = 1.08；95% CI：0.71–1.65） ), GD9536314 (OR = 1.02; 95% CI: 0.59–1.78), GD564481 (OR = 0.62; 95% CI: 0.35–1.09) 不顯著。

圖 8:森林圖：OR為 Klotho。

圖 9:按 SNP 亞組對(duì) Klotho 進(jìn)行亞組分析。

骨橋蛋白 (OPN) 的 OR 相關(guān)結(jié)果顯示在圖 10和圖 11. 該基因也顯示出顯著的關(guān)聯(lián)（OR = 1.38；95% CI：1.09–1.74）。所有關(guān)于該基因的研究都是在亞洲國(guó)家進(jìn)行的，不可能按大陸進(jìn)行亞組分析。GD1126616（OR = 2.66；95% CI：1.24-5.68）、GD2728127（OR = 1.96；95%CI：1.44-2.68）和 GD9138（OR = 2.32；95% CI）亞組發(fā)現(xiàn)了顯著的優(yōu)勢(shì)比:1.80–2.98)。此外，尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn) GD2853744（OR = 0.69；95% CI：0.53-0.89）和 GD4754（OR = 0.65；95% CI：0.45-0.94）作為腎結(jié)石保護(hù)性多態(tài)性的 OR 值顯著。該基因的其他 SNP 亞組中估計(jì)的 OR 沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GD11439060 (OR = 1.02; 95% CI: 0.76–1.37) 和 GD11730582 (OR = 1.05; 95% CI: 0.85–1.30) 觀察到微弱且不顯著的關(guān)聯(lián)。

圖 10:森林圖：OR for Osteopontin。

圖 11:按 SNP 亞組對(duì)骨橋蛋白進(jìn)行亞組分析。

最后，尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)對(duì)尿激酶進(jìn)行了薈萃分析（圖 12和圖 13）。優(yōu)勢(shì)比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.52；95% CI：1.02-2.28）。在 GD4065 的 SNP 亞組中也發(fā)現(xiàn)了顯著的關(guān)聯(lián)（OR = 1.79；95% CI：1.04-3.11），但其他 SNP 亞組的值沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（GD2227564，OR = 1.95 CI：0.72-1.38 和 GD2074725， OR = 1.12；95% CI：0.44–2.89）。

圖 12:森林圖：或?yàn)槟蚣っ浮?br />

圖 13:森林圖：按 SNP 亞組對(duì)尿激酶進(jìn)行 OR 亞組分析。

圖 14,圖 15，和圖 16（漏斗圖、渴望圖和貝格圖）在本研究中顯示出可忽略的發(fā)表偏倚。

圖 14:用于評(píng)估發(fā)表偏倚的漏斗圖、EageGD 和 Beggs 圖。

圖 15:用于評(píng)估發(fā)表偏倚的漏斗圖、EageGD 和 Beggs 圖。

圖 16：用于評(píng)估發(fā)表偏倚的漏斗圖、EageGD 和 Beggs 圖。

表格1顯示了與基因及其 SNP 在高加索亞群中的影響相關(guān)的 OR 結(jié)果。這個(gè)種族在土耳其、加拿大和意大利被發(fā)現(xiàn)。意大利和加拿大的兩項(xiàng)研究顯示 SNP 亞組 GD1801726 (OR = 0.49; 95%; CI: 0.17–1.42) 和 (OR = 0.95; 95% CI: 0.42–2.13) 對(duì) CASR 具有保護(hù)性 OR，而之前的一項(xiàng)研究在意大利，將該 SNP 確定為風(fēng)險(xiǎn)因素（OR = 1.32；95%；CI：0.35–5.00）。在三項(xiàng)不同研究中評(píng)估的另一項(xiàng) SNP 是 GD1801725（OR = 1.23；95% CI：0.71–2.12，OR = 1.04；95% CI：0.68–1.58，和 OR = 1.64；95% CI：1.09–2.46）。估計(jì)值僅在 Hamilton 等人的研究中顯著。（OR：1.64；95%；CI：1.09–2.46）。此外，加拿大對(duì) GD1042636 的研究顯示 OR = 1.45 的值不顯著；95%；CI：0.78–2.69 和 OR = 1.60；95%；置信區(qū)間：0.53–4.83，而該值在意大利的一項(xiàng)研究中非常顯著 OR = 5.20；95% CI：1.71–15.79。

表格1:高加索人口研究。

第一作者	基因	SNP亞群	年	國(guó)家	OR (95%CI)
奧祖克	尿激酶	GD2074725	2008年	土耳其	1.12 (0.44–2.89)
比倫特·格格巴坎	骨橋蛋白	GD1126616	2010	土耳其	2.01 (1.08–3.72)^一個(gè)
A. Scillitani	CASR	GD1042636	2007年	加拿大	1.45 (0.78–2.69)
DC漢密爾頓	CASR	GD1042636	2009	加拿大	1.60 (0.53–4.83)
G.維佐利	CASR	GD1042636	2007年	意大利	5.20 (1.71–15.79)^一
S.科爾貝塔	CASR	GD1801725	2006年	意大利	1.23 (0.71–2.12)
DC漢密爾頓	CASR	GD1801725	2009	加拿大	1.64 (1.09–2.46)^一個(gè)
A. Scillitani	CASR	GD1801725	2007年	加拿大	1.04 (0.68–1.58)
S.科爾貝塔	CASR	GD1801726	2006年	意大利	0.49 (0.17–1.42)
G.維佐利	CASR	GD1042626	2002年	意大利	1.32 (0.35–5.00)
A. Scillitani	CASR	GD1801726	2007年	加拿大	0.95 (0.42–2.13)

^具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

尿結(jié)石與腎結(jié)石基因檢測(cè)應(yīng)用分析

尿路結(jié)石病是一種具有多因素病因的復(fù)雜現(xiàn)象，在不同的大陸和氣候下發(fā)生率不同（亞洲 5-20%，歐洲 5-9%，北美 7-13%）。最常見(jiàn)的尿路結(jié)石是草酸鈣、磷酸鈣、鳥(niǎo)糞石、尿酸和胱氨酸。飲食習(xí)慣、職業(yè)、代謝紊亂、泌尿道異常、氣候和遺傳因素被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致結(jié)石形成。已經(jīng)進(jìn)行了許多努力來(lái)闡明遺傳因素，特別是單核苷酸多態(tài)性（SNP）在腎結(jié)石疾病中的作用。然而，結(jié)石形成的多因素性質(zhì)阻礙了僅考慮 SNP。此外，關(guān)于特定 SNP 在腎結(jié)石形成中的作用的研究結(jié)果是矛盾的。尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的系統(tǒng)回顧和薈萃分析回顧了過(guò)去 20 年的文獻(xiàn)，以評(píng)估大多數(shù)引用的 SNP 在不同大陸的結(jié)石形成中的作用，為臨床醫(yī)生收集有關(guān)遺傳學(xué)在結(jié)石形成中的作用的相關(guān)數(shù)據(jù)。

與腎結(jié)石病相關(guān)的文獻(xiàn)中研究最多的基因是維生素 D 受體基因 (VDR)。V DR基因在鈣代謝中起重要作用，位于人類染色體 12q13-12q14 。VDR基因有四種主要的遺傳變異，包括GD2228570（FokI）、GD731236（TaqI）、GD7975232（ApaI）和GD1544410（BsmI）。從 1998 年到 2021 年，有 72 篇文章調(diào)查了不同 SNP 在VDR中的作用基因被納入薈萃分析。森林圖中每個(gè) SNP 的 OR 總體估計(jì)值。VDR的 OR 匯總估計(jì)值約為 1.20（95%CI：1.06-1.36），顯示兩個(gè)研究組（腎結(jié)石患者和健康對(duì)照組）之間存在顯著差異。

在病例組和對(duì)照組之間存在顯著差異的研究中，Nishijima 等人評(píng)估了 TaqI 和 ApaI 在腎結(jié)石發(fā)病機(jī)制中的作用。他們得出的結(jié)論是，TaqI Tt 和 tt 基因型的發(fā)生率在腎結(jié)石患者中顯著更高，結(jié)石形成的風(fēng)險(xiǎn)增加了 5.2 倍。然而，ApaI 在健康和腎結(jié)石患者之間沒(méi)有顯著差異。奧茲卡亞等人發(fā)現(xiàn) ApaI AA 基因型在腎結(jié)石患者中顯著升高（OR：2.27，CI = 1.21-3.42）。在 Redina 等人的兩項(xiàng)不同研究中。和 Relan 等人，與腎結(jié)石相關(guān)的唯一基因型是 GD1544410 (BsmI)，OR 分別為 2.03 和 1.81。此外，Relan 等人得出結(jié)論，GD 2228570 (FokI) 與腎結(jié)石有關(guān) (OR:3.06; CI = 1.7–5.53)。在 Bid 等人的一項(xiàng)研究中，GD 2228570 (FokI) 與腎結(jié)石病相關(guān)（OR：3.11；CI = 1.88–5.17）。米塔爾等人還發(fā)現(xiàn) GD 2228570 (FokI) 與尿石癥的關(guān)系 (OR:3.41; CI = 1.98–5.87) 。在 Wang 等人的一項(xiàng)研究中，GD731236 (TaqI) 是VDR基因的一個(gè)顯著多態(tài)性，OR 為 11.5 (CI = 6.41–20.6)。

在圖 3,圖 4，該基因的亞組分析顯示在亞洲患者中存在顯著相關(guān)性，總體 OR 為 1.24（95%；CI：1.08-1.42）。然而，歐洲和北美研究亞組的估計(jì) OR 不顯著（OR = 0.99；95% CI：0.75–1.32，OR = 1.56；95% CI：0.48–5.10）。在 SNP 亞組中，GD2228570 的 OR 總體估計(jì)值顯示出顯著的關(guān)系（OR = 1.28；95% CI：1.01-1.62）。在 Imani 等人的一項(xiàng)研究中，他們調(diào)查了VDR的作用系統(tǒng)評(píng)價(jià)中關(guān)于腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)增加的基因多態(tài)性。他們的結(jié)果并未證實(shí) FokI、TaqI、BsmI 和 ApaI 與腎結(jié)石的關(guān)聯(lián)。然而，ApaI 和 TaqI SNP 與東亞和高加索人群的尿石癥有關(guān)。尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)果顯示在整體匯總薈萃分析中存在顯著關(guān)聯(lián)（OR：1.20；95% CI：1.06-1.36）。在亞組分析中，GD2228570 (FokI) 顯示出與尿石癥顯著相關(guān) (OR = 1.28；95% CI:1.01–1.62)。

CASR基因變異是探索的以下基因。CASR是屬于G蛋白的二聚體膜蛋白。它主要存在于甲狀旁腺和亨利小管的粗升支中，并保持鈣穩(wěn)態(tài)。Corbetta 等人的一項(xiàng)研究。評(píng)估了 94 名原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的CASR基因變異。他們得出結(jié)論，R990G 多態(tài)性與甲狀旁腺功能亢進(jìn)參數(shù)有關(guān)。這種變異 R990G (GD1042636) 與反復(fù)性尿石癥相關(guān) (OR:3.76; CI = 1.39–10.22)。在 Vezzoli 等人的一項(xiàng)類似研究中，對(duì) 124 名無(wú)尿石病史的高尿鈣患者，他們發(fā)現(xiàn)與健康的正常尿鈣患者相比，R990G 多態(tài)性與高尿鈣狀態(tài)有關(guān)（OR：5.2；CI = 1.71-15.79）。

沙赫薩利姆等人與 107 名健康對(duì)照組相比，評(píng)估了 99名反復(fù)性尿路結(jié)石患者的CASR多態(tài)性。他們發(fā)現(xiàn) 990G (GD1042636) 和 986S (GD1801725) 與反復(fù)性鈣尿石癥相關(guān)（OR 分別為 7.24 和 2.62）。在 Vezzoli 等人的兩項(xiàng)不同研究中，GD1501899 (OR:2.07; CI = 1.37–3.13)、GD6776158 (OR:3.17, CI: 2.14–4.7) 和 GD1042636 (OR:1.88; CI:1.17–3.04)與結(jié)石形成有關(guān)。Guha 等人的一項(xiàng)研究。揭示CASR基因的GD1042636（OR：2.46；CI：1.64-3.69）和GD1801725（OR：3.09；CI：1.97-4.85）與尿石癥有顯著相關(guān)性。）。在 Ding 等人的一項(xiàng)研究中，GD1042636（OR：1.52；CI：1.09-2.12）被認(rèn)為是結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素。李等人證實(shí)了CASR GD7652589 多態(tài)性在中國(guó)人群結(jié)石病發(fā)展中的作用。

在尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的薈萃分析中，對(duì)CASR基因 OR 的總體估計(jì)顯示與結(jié)石形成顯著相關(guān)（OR = 1.24；95% CI：1.01-1.52）。在按大洲進(jìn)行的亞組分析中，OR 僅在歐洲和北美患者中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR = 1.56；95% CI：1.10-2.22，OR = 1.31；95% CI：1.02-1.67）。關(guān)于 SNP 亞組，GD1801725 和 GD1501899 是尿石癥的危險(xiǎn)因素，OR 值分別為 1.44 (95% CI: 1.06–1.97) 1.65 (95% CI: 1.08–2.51)。

第三個(gè)評(píng)估基因是 Klotho 基因。該基因是一種具有葡萄糖醛酸酶活性的 1 型跨膜蛋白，在腎鈣和磷酸鹽穩(wěn)態(tài)中具有擬議的作用。在五項(xiàng)研究中，評(píng)估了十個(gè) Klotho 基因變異（；）。Telci 等人評(píng)估了 Klotho 基因中的三個(gè) SNP，發(fā)現(xiàn) GD3752472 對(duì)尿石癥的保護(hù)作用。在 Xu 等人的一項(xiàng)研究中，他們?cè)u(píng)估了 Klotho 基因多態(tài)性與腎結(jié)石之間的關(guān)系。他們得出結(jié)論，Klotho基因的GD3752472多態(tài)性對(duì)結(jié)石形成具有保護(hù)作用（OR：0.66；CI = 0.44-0.99）。古雷爾等人研究了Klotho基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)GD1207568變異對(duì)結(jié)石形成具有保護(hù)作用（OR：0.41；CI：023-0.73）。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的分析表明，Klotho 對(duì)感興趣的結(jié)果具有保護(hù)作用（OR = OR = 0.75；95% CI：0.57-0.99）。所有關(guān)于這個(gè)基因的研究都是在亞洲國(guó)家進(jìn)行的，所以尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有按大陸進(jìn)行亞組分析。根據(jù)圖 9，僅在 GD3752472 中觀察到顯著的保護(hù)優(yōu)勢(shì)比（OR = 0.58；95% CI：0.39-0.86）。

以下被評(píng)估的基因是骨橋蛋白。骨橋蛋白是一種多功能糖基化磷蛋白。許多人類和動(dòng)物研究已經(jīng)提出這種基因多態(tài)性是腎結(jié)石形成的一個(gè)因素。山手等人研究了骨橋蛋白在遺傳性腎結(jié)石病例中的作用。他們發(fā)現(xiàn)在腎結(jié)石病例中顯著檢測(cè)到 GD1126616 (OR:13.86; 95% CI: 2.87–67.04) 。高等人評(píng)估了骨橋蛋白多態(tài)性對(duì) 76 例尿石癥患者的作用。他們發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石患者與健康患者相比，GD1126616 變異存在顯著差異（OR：12.48；95% CI：1.5-103.54）。Gogebakan 等人對(duì)腎結(jié)石患者的骨橋蛋白多態(tài)性進(jìn)行了另一項(xiàng)研究。他們的結(jié)果揭示了 GD1126616 多態(tài)性在腎結(jié)石發(fā)展中的作用（OR：2.01；95%；CI = 1.08-2.72）。

在 Tekin 等人的一項(xiàng)研究中，他們?cè)u(píng)估了 65 名患有腎結(jié)石的兒科患者的OPN基因多態(tài)性。GD1126616 在腎結(jié)石病例中顯著發(fā)現(xiàn) (OR:2.66; 95% CI = 1.24–5.73)。Safarinejad 等人評(píng)估了 342 名草酸鈣結(jié)石患者的骨橋蛋白基因中的 S??NP。他們的結(jié)果顯示，GD28357094 TT 基因型（OR：2.52；95% CI = 1.74–3.79；p = 0.021）、GD2728127 GG 基因型（OR：2.64；95% CI1.42–4.81；p = 0.002）和 GD2853744 GG 基因型（OR 1.68；95% CI：1.22–3.87；p = 0.003）與腎結(jié)石密切相關(guān)。然而，GD9138 AA 基因型對(duì)結(jié)石形成具有保護(hù)作用（OR 0.62，95% CI 0.47–0.81；p = 0.004）。圖格庫(kù)等人評(píng)估了 127 例尿石癥患者的OPN基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn) GD1126616 多態(tài)性在病例組和對(duì)照組之間存在顯著差異（OR：2.94；95%CI = 1.63-5.32）。阿馬爾等人在 OPN 基因中發(fā)現(xiàn)了三個(gè)與結(jié)石形成相關(guān)的 SNP。GD2853744:G > T、GD11730582:T > C 和 GD11439060:delG > G 與結(jié)石形成顯著相關(guān)（OR = 3.14；p = 0.006，OR = 1.78；p = 0.006 和 OR = 1.60；p = 0.012，分別）。

在肖等人的一項(xiàng)研究中，他們?cè)u(píng)估了OPN多態(tài)性在腎結(jié)石形成中的作用。在他們的研究中，對(duì) 230 名腎結(jié)石患者的三個(gè) SNP，包括 GD28357094、GD11439060 和 GD11730582 進(jìn)行了基因分型。與對(duì)照組相比，唯一與腎結(jié)石相關(guān)的 SNP 是 GD11439060（OR：1.55；95% 置信區(qū)間 (CI) = 1.08-2.22）。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)與骨橋蛋白的 OR 相關(guān)的結(jié)果顯示在圖 10,圖 11. 該基因總體上也顯示出顯著效果（OR = 1.38；95% CI：1.09-1.74）。GD1126616 (OR = 2.66; 95%CI:1.24–5.68)、GD2728127 (OR = 1.96; 95%CI:1.44–2.68) 和 GD9138 (OR = 2.32; 95%CI:1.80–2.98) 與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)腎結(jié)石。該基因的其他 SNP 亞組中估計(jì)的 OR 沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

評(píng)估的最后一個(gè)基因是尿激酶。尿激酶是一種在腎臟中產(chǎn)生的多功能蛋白質(zhì)。所提出的腎結(jié)石抑制機(jī)制影響草酸鈣結(jié)晶。在 Tsai 等人的一項(xiàng)研究中，他們調(diào)查了尿激酶基因多態(tài)性在 153 名反復(fù)性鈣結(jié)石患者中的作用。他們的研究結(jié)果表明，尿激酶基因 3'-UTR C/T 多態(tài)性是結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素（OR：3.088；95% CI = 1.06-8.99，p < 0.05）。在 Mittal 等人的一項(xiàng)類似研究中，他們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)尿激酶基因 3'-UTR C/T (GD4065) 多態(tài)性與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系（OR：1.78；95% 置信區(qū)間 = 0.92-3.44）。Ozturk 等人評(píng)估了 3'-UTR C/T 多態(tài)性在尿石癥中的作用。他們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種多態(tài)性與鈣結(jié)石形成之間存在任何關(guān)系（OR：1.12；CI = 044–2.89）。然而，這種多態(tài)性在兒童和反復(fù)性尿路結(jié)石病例中更為常見(jiàn)。評(píng)估了 3'-UTR C > T (GD4065) 多態(tài)性在韓國(guó)人群腎鈣結(jié)石中的作用。關(guān)于這種多態(tài)性，患者和對(duì)照組之間沒(méi)有顯著差異（OR：1.23；CI = 085-1.79）。在 Hagikure 等人的一項(xiàng)研究中，他們?cè)u(píng)估了 P141L (GD2227564) 和 3'-UTR C > T (GD4065) 在日本人群中 232 名鈣結(jié)石患者中的作用。他們的結(jié)果顯示這兩種多態(tài)性與尿石癥風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有明確的關(guān)系（OR：1.00；CI = 072-1.38，OR：093；CI = 0.6-1.43）。賈瓦德等人評(píng)估了 3'-UTR C > T (GD4065) 多態(tài)性在伊拉克人群腎鈣結(jié)石中的作用。這種多態(tài)性與結(jié)石形成風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)系（OR：3.84；CI = 2.24-6.58）。

圖 12,13描述尿激酶基因多態(tài)性的薈萃分析?？傮w優(yōu)勢(shì)比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著（OR = 1.52；95%CI：1.02–2.28）。在 GD4065 的 SNP 亞組中也發(fā)現(xiàn)了顯著的關(guān)聯(lián)（OR = 1.79；95% CI：1.04-3.11），但其他 SNP 亞組中的值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（GD2227564，OR = 1；95% CI：0.72-1.38 ) 和 (GD2074725，OR = 1.12；95%CI:0.44–2.89)。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)研究的總體發(fā)表偏倚（圖 14,圖 15,圖 16) 是可以接受的。尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)研究的顯著結(jié)構(gòu)之一是尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)分別評(píng)估了高加索種族在結(jié)石形成中的作用。這種分類的主要原因是許多研究表明高加索種族顯著影響多態(tài)性。研究中包含的三個(gè)高加索民族國(guó)家是：意大利、土耳其和加拿大。一些研究提到，高加索亞群與尿石癥風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，并且該亞群在世界范圍內(nèi)分布。

維佐利等人發(fā)現(xiàn)CASR基因多態(tài)性（GD1042636）與該種族的腎結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR：5.20；CI = 1.71-15.79）。漢密爾頓等人的一項(xiàng)研究。發(fā)現(xiàn)高加索人群中CASR基因多態(tài)性（GD1801725）與腎結(jié)石（OR：1.64；CI = 1.09-2.46）之間存在顯著關(guān)系。Gögebakan 等人發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白基因多態(tài)性 (GD1126616) 與高加索人群中的腎結(jié)石之間存在關(guān)聯(lián) (OR:2.01, CI = 1.08–3.72)。

尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)的研究有一些限制。首先，一些研究是在亞洲進(jìn)行的，但尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)沒(méi)有任何關(guān)于患者種族的數(shù)據(jù)。多種族可能被認(rèn)為是一個(gè)混雜因素。第二個(gè)是將搜索限制為僅英語(yǔ)文章。第三，大多數(shù)關(guān)于骨橋蛋白、Klotho和尿激酶基因多態(tài)性的研究都是在亞洲進(jìn)行的，因此尿結(jié)石及腎結(jié)石的基因檢測(cè)預(yù)測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)建議在其他大陸，包括歐洲和北美，對(duì)這些基因進(jìn)行更多的研究。

Genetic Polymorphisms and Kidney Stones Around the Globe: A Systematic Review and Meta-Analysis.

Mohammadi A, Shabestari AN, Baghdadabad LZ, Khatami F, Reis LO, Pishkuhi MA, Kazem Aghamir SM.Front Genet. 2022 Jun 30;13:913908. doi: 10.3389/fgene.2022.913908. eCollection 2022.PMID: 35846117

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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