【佳學(xué)基因檢測(cè)】腫瘤靶向藥物厄達(dá)替尼基因檢測(cè)在膀胱癌的應(yīng)用

腫瘤靶向藥物厄達(dá)替尼基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

厄達(dá)替尼的英文原名是Erdafitinib，也被稱為 Balversa，是一種靶向治療藥物，于 2019 年獲得美國(guó)食品和藥物管理局 (FDA) 的批準(zhǔn)。它被歸類為一種酪氨酸激酶抑制劑，特別針對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 (FGFR)。

部分腫瘤患者的膀胱癌細(xì)胞具有 FGFR 突變或改變，從而促進(jìn)其生長(zhǎng)和存活。 厄達(dá)替尼通過(guò)與這些受體結(jié)合，阻斷生長(zhǎng)信號(hào)，從而抑制癌細(xì)胞的增殖來(lái)發(fā)揮作用。 這使得它成為特定亞組膀胱癌患者的有效治療方法，這些患者的腫瘤具有這些特定的 FGFR 改變。

Erdafitinib 獲得 FDA 的加速批準(zhǔn)，用于治療具有 FGFR3 或 FGFR2 基因改變并且在至少一種既往含鉑化療期間或之后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌成人。 這一批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)表明，在接受這種藥物治療時(shí)，很大一部分此類患者的腫瘤縮小了。

與所有癌癥療法一樣，厄達(dá)替尼確實(shí)有副作用，包括磷酸鹽水平升高、口腔潰瘍、疲勞、腎功能改變、腹瀉、口干或皮膚干燥、指甲發(fā)炎、鈉和紅細(xì)胞減少、肝臟改變 功能、低鈣水平、食欲下降、味覺(jué)改變、低血糖和低鎂水平。

Erdafitinib 的獲批標(biāo)志著膀胱癌治療取得了重大進(jìn)展，為之前接受過(guò)含鉑化療的具有特定基因改變的患者提供了一種新的治療選擇。 該藥物還在其他類型癌癥的臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。 據(jù)我所知，截至 2021 年 9 月，正在進(jìn)行的研究仍在繼續(xù)確定厄達(dá)替尼在膀胱癌治療領(lǐng)域的最佳用途。

腫瘤靶向藥物厄達(dá)替尼的藥物學(xué)信息

　　適應(yīng)癥和用法

　　厄達(dá)替尼是一種激酶抑制劑，適用于治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌 (mUC) 的成年患者。

　　根據(jù)FDA批準(zhǔn)的厄達(dá)替尼伴隨診斷選擇患者進(jìn)行治療。

　　劑量和給藥

　　在開(kāi)始使用厄達(dá)替尼治療之前，確認(rèn)腫瘤標(biāo)本中存在FGFR基因改變。

　　推薦的初始劑量：每天一次口服8毫克，如果符合標(biāo)準(zhǔn)，則劑量增加到每天9毫克。

　　有或沒(méi)有食物的情況下整個(gè)吞下。

　　警告和注意事項(xiàng)

　　眼部疾病：厄達(dá)替尼可導(dǎo)致中心性漿液性視網(wǎng)膜病變/視網(wǎng)膜色素上皮脫離 (CSR/RPED)。在治療的前四個(gè)月，之后每三個(gè)月進(jìn)行一次眼科檢查，并隨時(shí)檢查視覺(jué)癥狀。當(dāng)CSR/RPED發(fā)生時(shí)不給厄達(dá)替尼，如果它在4周內(nèi)沒(méi)有解決或嚴(yán)重程度為4級(jí)，則有效停藥。

　　高磷血癥：磷酸鹽水平升高是厄達(dá)替尼的藥效學(xué)作用。監(jiān)測(cè)高磷血癥并在需要時(shí)調(diào)整劑量進(jìn)行管理。

　　胚胎-胎兒毒性：可能對(duì)胎兒造成傷害。忠告患者對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)并使用有效的避孕措施。

　　不良反應(yīng)

　　最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括實(shí)驗(yàn)室異常（≥20%）是磷酸鹽增加、口腔炎、疲勞、肌酐增加、腹瀉、口干、甲剝離、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增加、堿性磷酸酶增加、鈉減少、食欲下降、白蛋白減少、味覺(jué)障礙、血紅蛋白減少、皮膚干燥、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、鎂減少、干眼癥、脫發(fā)、手足紅腫綜合征、便秘、磷酸鹽減少、腹痛、鈣增加、惡心和肌肉骨骼疼痛。

　　藥物相互作用

　　中度CYP2C9或強(qiáng)效CYP3A4抑制劑：考慮替代藥物或密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。

　　強(qiáng)效CYP2C9或CYP3A4誘導(dǎo)劑：避免與厄達(dá)替尼同時(shí)使用。

　　中度CYP2C9或CYP3A4誘導(dǎo)劑：增加厄達(dá)替尼劑量至9mg。

　　血清磷酸鹽水平改變劑：避免在初始劑量調(diào)整期之前與可改變血清磷酸鹽水平的藥物同時(shí)使用。

　　CYP3A4底物：避免與治療指數(shù)窄的敏感CYP3A4底物同時(shí)使用。

　　OCT2底物：考慮替代藥物或根據(jù)耐受性考慮減少OCT2底物的劑量。

　　P-gp底物：在給予治療指數(shù)窄的P-gp底物之前或之后至少6小時(shí)分開(kāi)厄達(dá)替尼給藥。

　　在具有特定基因檢測(cè)結(jié)果的人群中使用

腫瘤靶向藥物厄達(dá)替尼基因檢測(cè)對(duì)藥物使用的部分指導(dǎo)信息

Erdafitinib是一種新型的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）抑制劑，對(duì)于具有FGFR3改變的實(shí)體腫瘤患者，特別是尿路上皮癌患者，顯示出巨大的治療前景。佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測(cè)的一個(gè)重要工作方向是理解患者對(duì)FGFR抑制劑的抗藥性機(jī)制。在腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)研究中，基因解碼發(fā)現(xiàn)Erdafitinib可以通過(guò)誘導(dǎo)不有效的自噬和增加細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平來(lái)殺死細(xì)胞。腫瘤正確用藥基因解碼建立了一個(gè)對(duì)Erdafitinib抗藥的細(xì)胞株，即RT-112-RS。對(duì)抗藥性RT-112-RS細(xì)胞和親本RT-112細(xì)胞進(jìn)行的全轉(zhuǎn)錄組RNA測(cè)序（RNA-Seq）和Cytospace分析揭示了P4HA2是Erdafitinib抗藥性的關(guān)鍵。增益和功能喪失的研究為P4HA2在RT-112細(xì)胞中賦予抗藥性提供了證據(jù)。此外，P4HA2可以穩(wěn)定HIF-1α蛋白，從而激活下游目標(biāo)基因來(lái)降低膀胱癌中的活性氧水平。反過(guò)來(lái)，HIF-1α可以直接與P4HA2啟動(dòng)子結(jié)合，表明在膀胱癌中P4HA2和HIF-1α之間存在一個(gè)正向環(huán)路。這些結(jié)果表明P4HA2在介導(dǎo)對(duì)Erdafitinib的獲得性抗藥性中發(fā)揮了重要作用，并為膀胱癌治療提供了一個(gè)潛在的靶點(diǎn)。

為了概述成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）基因變異，以及Erdafitinib（Balversa，Janssen Pharmaceuticals）在膀胱癌中的藥理學(xué)、臨床效果、劑量與給藥、成本和治療地位。佳學(xué)基因研究分析了厄達(dá)替尼作為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療選擇的臨床應(yīng)用。分析表明Erdafitinib是一種新型的全譜FGFR抑制劑，最近被批準(zhǔn)用于治療接受過(guò)至少一種含鉑方案治療的患有特定FGFR基因變異的晚期尿路上皮癌患者。Erdafitinib與FGFR2和FGFR3受體的結(jié)合抑制了FGF的活性，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Erdafitinib以片劑形式提供，目前推薦的每日劑量為8毫克，如果耐受，可以在開(kāi)始治療14至21天后增加到9毫克。一個(gè)二期臨床試驗(yàn)顯示，接受Erdafitinib治療的患者平均無(wú)病生存期為5.5個(gè)月（95%置信區(qū)間[CI]，4.2-6.0個(gè)月）。此外，40%（95% CI，31-50%）的患者對(duì)Erdafitinib治療有反應(yīng)。接受Erdafitinib治療的患者應(yīng)特別監(jiān)測(cè)血清磷水平和視力變化。其他不良反應(yīng)包括貧血、血小板減少和電解質(zhì)異常。

通過(guò)對(duì)大量腫瘤正確用藥850基因檢測(cè)的分析，在10-20%的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中，都發(fā)生了成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（FGFR3）的突變和融合，這使得癌細(xì)胞對(duì)FGFR抑制劑敏感。然而，由于習(xí)得性抗藥性的發(fā)展，這些藥物的應(yīng)答往往是短暫的。腫瘤正確用藥研究的目標(biāo)是在兩個(gè)之前未被描述過(guò)的攜帶FGFR3融合基因的膀胱癌細(xì)胞系中，識(shí)別出對(duì)FGFR抑制劑抗藥性的機(jī)制，并評(píng)估合理的聯(lián)合療法以增強(qiáng)對(duì)這些藥物的敏感性。研究時(shí)，在兩個(gè)攜帶FGFR3融合基因的細(xì)胞系SW780（FGFR3-BAIAP2L1融合）和RT4（FGFR3-TACC3融合）中，通過(guò)長(zhǎng)期暴露于FGFR抑制劑BGJ398，生成了對(duì)FGFR抑制劑的習(xí)得性抗藥性。通過(guò)磷酸化受體酪氨酸激酶（RTK）陣列和免疫印跡檢測(cè)受體酪氨酸激酶水平的變化。通過(guò)Cell-Titre Glo試劑盒以及碘化丙啶染色和FACS分析，評(píng)估細(xì)胞活力和增殖的變化。對(duì)攜帶FGFR3融合基因的SW780和RT4膀胱癌細(xì)胞系進(jìn)行長(zhǎng)期的FGFR抑制劑BGJ398治療，產(chǎn)生了抗藥性克隆。這些克隆對(duì)已經(jīng)獲得臨床批準(zhǔn)的FGFR抑制劑Erdafitinib和共價(jià)結(jié)合的不可逆FGFR抑制劑TAS-120都產(chǎn)生了交叉抗性，但對(duì)MEK抑制劑Trametinib仍保持敏感，這表明抗性是通過(guò)MAPK信號(hào)的替代激活介導(dǎo)的。FGFR抑制劑抗藥性的SW780和RT4細(xì)胞線表現(xiàn)出pERBB3的表達(dá)增加，令人驚奇的是，與FGFR抑制劑和ATP競(jìng)爭(zhēng)性全譜ERBB抑制劑AZD8931的聯(lián)合治療可以克服這種抗性。值得注意的是，在FGFR抑制劑治療開(kāi)始的24小時(shí)內(nèi)，父本的FGFR3融合驅(qū)動(dòng)細(xì)胞系也出現(xiàn)了pERBB3的快速誘導(dǎo)和pERK的重新激活，而FGFR抑制劑和AZD8931的聯(lián)合治療延遲了pERBB3和pERK的重新激活，并協(xié)同地抑制了細(xì)胞增殖。腫瘤正確用藥基因解碼的結(jié)果表明，pERBB3的表達(dá)增加是FGFR3融合驅(qū)動(dòng)的膀胱癌對(duì)FGFR抑制劑適應(yīng)性抗藥性的關(guān)鍵機(jī)制，而且這種現(xiàn)象在FGFR抑制劑治療后迅速發(fā)生?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)，通過(guò)與全譜ERBB抑制劑的聯(lián)合治療可以克服這種抗藥性，并建議對(duì)于攜帶FGFR3融合基因的膀胱癌，應(yīng)進(jìn)一步研究FGFR抑制劑和全譜ERBB抑制劑的首線聯(lián)合治療。

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