【佳學(xué)基因檢測(cè)】重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)

精神病基因解碼基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

佳學(xué)基因《重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)》的目的是分析在遺傳關(guān)聯(lián)研究中發(fā)現(xiàn)了哪些候選基因及其與重度抑郁癥 (MDD) 的關(guān)聯(lián)，從而更全面更正確地通過(guò)不同的基因檢測(cè)方法為受檢人提供重度抑郁的風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)和致病基因鑒定基因檢測(cè)。在這一基因解碼過(guò)程中，重度抑郁基因?qū)W研究人員 PUBMED 中搜索了 2012 年 7 月 1 日至 2019 年 3 月 31 日期間發(fā)表的重度抑郁癥的基因信息學(xué)研究，使用的關(guān)鍵詞組合為：“重度抑郁癥”或“重度抑郁癥”和“候選基因”、“重度抑郁癥”或“重度抑郁癥” ”和“多態(tài)性”。綜合側(cè)重于評(píng)估偏倚的可能性和調(diào)查可能解釋研究結(jié)果差異的因素。對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行綜合分析后選擇的基因列表進(jìn)行功能富集分析和基因本體術(shù)語(yǔ)富集分析。通過(guò)這一同行評(píng)議研究，141 項(xiàng)研究被納入以重度抑郁癥 (MDD) 為重點(diǎn)的基因關(guān)聯(lián)研究的定性審查中。86 項(xiàng)研究中共找到了85 個(gè)基因的172 個(gè) SNP 的與疾病的發(fā)生存在著顯著相關(guān)性 ( p < 0.05)。至少有兩項(xiàng)研究證實(shí)了 13 個(gè) SNP與重度抑郁癥的關(guān)聯(lián)性。至少一項(xiàng)研究在之前和本次系統(tǒng)分析中證實(shí)了 18 個(gè)遺傳多態(tài)性關(guān)聯(lián)。大多數(shù)研究 (68.79 %) 沒(méi)有使用或描述基因解碼所需要的功能分析，這可能對(duì)其結(jié)果的顯著性產(chǎn)生影響。近三分之一的研究（N = 54）是在中國(guó)漢族人群中進(jìn)行的。通過(guò)重度抑郁癥的致病基因突變序列的研究，現(xiàn)有的的關(guān)于基因與抑郁癥之間聯(lián)系的數(shù)據(jù)仍然不足。盡管獲得了遺傳關(guān)聯(lián)，但大多數(shù)研究缺乏統(tǒng)計(jì)功效分析，研究樣本較小，并且大多數(shù)基因多態(tài)性?xún)H在一項(xiàng)研究中得到證實(shí)。需要對(duì)更大的研究樣本進(jìn)行進(jìn)一步的基因研究，以確定這種關(guān)系是隨機(jī)的還是因果關(guān)系。通過(guò)這一分析，佳學(xué)基因總結(jié)了已發(fā)現(xiàn)的與重度抑郁癥有關(guān)聯(lián)性的基因序列變化，重點(diǎn)放在結(jié)果得到證實(shí)的關(guān)聯(lián)性。佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)，已報(bào)道的大多數(shù)基因多態(tài)性?xún)H被確認(rèn)一次，因此需要進(jìn)一步研究來(lái)復(fù)制這些遺傳關(guān)聯(lián)。此外，大多數(shù)研究包括少量可能指示假陽(yáng)性的重度抑郁癥 (MDD) 病例。考慮到多態(tài)性位點(diǎn)和與重度抑郁癥 (MDD) 的關(guān)聯(lián)也很大程度上取決于人際差異，對(duì)基因相互作用途徑的廣泛研究可以為重度抑郁癥 (MDD) 的復(fù)雜性提供更多答案。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)關(guān)鍵詞：

重度抑郁癥，候選基因，遺傳關(guān)聯(lián)，基因多態(tài)性

重度抑郁癥 (MDD) 是一種常見(jiàn)的精神疾病，伴有高發(fā)病率和死亡率。重度抑郁癥 (MDD)在現(xiàn)實(shí)生活中會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心理、身體和社會(huì)障礙 。它可能導(dǎo)患者在工作、學(xué)校和家庭中遭受巨大痛苦并且使生活自理能力不佳。根據(jù)世界衛(wèi)生組織 (WHO) 的數(shù)據(jù)，在全球范圍內(nèi)，估計(jì)有超過(guò) 2.64 億人患有抑郁癥 。抑郁癥被世衛(wèi)組織列為全球殘疾的賊大單一因素（2015 年所有殘疾生活年 (YLD) 的 7.5%）。隨著人口增長(zhǎng)和老齡化，許多抑郁癥病例使醫(yī)療保健系統(tǒng)超載，從而產(chǎn)生了資源優(yōu)化的需要，明確需要確定可用于選擇具有較高發(fā)展成為重度抑郁癥 (MDD)的疾病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的預(yù)后指標(biāo)，以幫助臨床實(shí)踐中的患者管理。使用基因分析識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)變異，從而增加我們對(duì)重度抑郁癥 (MDD) 如何產(chǎn)生的理解，可能會(huì)導(dǎo)致改進(jìn)預(yù)防和開(kāi)發(fā)新的更有效的療法 。

盡管有關(guān)抑郁癥的流行病學(xué)和癥狀的信息已得到充分記錄，但目前對(duì)重度抑郁癥 (MDD) 的病因?qū)W和病理生理學(xué)的理解仍處于初級(jí)階段 。眾所周知，抑郁癥是社會(huì)、心理和生物因素復(fù)雜相互作用的結(jié)果 。正如家庭、雙胞胎和收養(yǎng)研究表明的那樣，遺傳因素在很大程度上促成了重度抑郁癥 (MDD) 。例如，對(duì)雙胞胎研究數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，抑郁癥的遺傳率為 37%，而來(lái)自家庭研究的數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥患者的一級(jí)后代患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了兩到三倍。重度抑郁癥 (MDD) 是一種遺傳復(fù)雜的疾病。只有少數(shù)基因被證明與重度抑郁癥 (MDD) 發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) 。

關(guān)于重度抑郁癥 (MDD) 遺傳學(xué)的研究結(jié)果是龐大而復(fù)雜的。研究人員承擔(dān)了使用不同分子方法確定重度抑郁癥 (MDD) 基因原因的任務(wù)，包括連鎖和全基因組關(guān)聯(lián) (GWA) 研究。賊近對(duì) 135,458 例重度抑郁癥 (MDD) 病例和 344,901 例對(duì)照進(jìn)行的 GWA 薈萃分析確定了 44 個(gè)獨(dú)立且重要的重度抑郁癥 (MDD) 風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn) 。賊近的研究 確定了重度抑郁癥 (MDD) 候選基因，并在多個(gè)大樣本中進(jìn)行了多態(tài)性和基因水平的關(guān)聯(lián)研究，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)支持重度抑郁癥的候選基因或候選基因相互作用假設(shè)。2012 年對(duì)連鎖研究進(jìn)行了全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其中作者表示探索研究的結(jié)果在任何候選基因薈萃分析中都缺乏重要發(fā)現(xiàn) 。

因此，佳學(xué)基因抑郁癥致病基因基因鑒定的研究目的是分析在遺傳關(guān)聯(lián)研究中研究了哪些候選基因，并確定它們與重度抑郁癥 (MDD) 的關(guān)聯(lián)。為了更新我們對(duì)連鎖研究賊新發(fā)現(xiàn)的了解，本研究所采用的研究數(shù)據(jù)來(lái)自于2012 年 7 月至 2019 年 3 月期間有關(guān)重度抑郁癥 (MDD) 候選基因的研究數(shù)據(jù)。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)研究數(shù)據(jù)的選擇

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)使用候選基因方法對(duì) 2012 年 7 月 1 日至 2019 年 3 月 31 日期間發(fā)表的研究進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索，以更新重度抑郁癥 (MDD) 的遺傳病例-對(duì)照連鎖研究；結(jié)束檢索日期為 2019 年 3 月 23 日 （e PUB 出版物）通過(guò) PUBMED 使用 MEDLINE。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)首先在 MEDLINE (OVID) 中開(kāi)發(fā)了搜索策略，然后在 PubMed 中進(jìn)行了調(diào)整。兩名研究人員在 PubMed 中獨(dú)立地對(duì) 2019 年 9 月至 2020 年 2 月期間的相關(guān)文章進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索。檢索策略包括使用以下相關(guān)關(guān)鍵詞組合的 2012 年 7 月至 2019 年 3 月發(fā)表的文章：“重度抑郁癥”或“重度抑郁癥”和“候選基因”、“重度抑郁癥”或“重度抑郁癥”和“多態(tài)性”。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)按基因解碼的質(zhì)理標(biāo)準(zhǔn)篩選了標(biāo)題、摘要和全文，任何差異均由協(xié)商一致或由第三位審閱者解決。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)交叉檢查數(shù)據(jù)以確保一致性。入選的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如下：(i) 患者的初步診斷為重度抑郁癥；(ii) 該研究檢查了候選基因 (SNP) 與重度抑郁癥 (MDD) 之間的關(guān)聯(lián)；(iii) 該研究是病例對(duì)照研究；(iv) 該研究以英文發(fā)表。排除標(biāo)準(zhǔn)：(i) 非人類(lèi)研究；(ii) 非遺傳研究；(iii) 病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)除外；(iv) 另一種遺傳方法而不是使用的候選基因關(guān)聯(lián)分析；(v) 入組患者沒(méi)有初步診斷為重度抑郁癥或有精神疾病；(vi) 專(zhuān)注于重度抑郁癥 (MDD) 治療的研究；(vii) 報(bào)告的分析數(shù)據(jù)不足的文章（僅提供摘要）。

數(shù)據(jù)綜合

使用每個(gè)納入研究的提取數(shù)據(jù)和主要發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了描述性和表格綜合。一個(gè)由三名成員組成的小組提取了數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)包括：(1) 作者信息，(2) 發(fā)表年份，(3) 每項(xiàng)研究的背景信息（采用的基因分型方法、統(tǒng)計(jì)模型和統(tǒng)計(jì)檢測(cè)能力），(4) 研究參與者的特征（表型定義和地理特征），（5）候選基因的特征（類(lèi)型，基因座和功能作用的證據(jù)），（6）結(jié)果測(cè)量（原始p- 基因型和/或等位基因頻率的值和比值比 (OR)，以及如果研究對(duì)多重檢驗(yàn)、Hardy–Weinberg 平衡 (HWE) 檢驗(yàn)應(yīng)用校正后的校正結(jié)果）。“評(píng)估病例對(duì)照研究中偏倚風(fēng)險(xiǎn)的工具”，這是 CLARITY 小組推薦的，用于評(píng)估所有符合條件的研究的質(zhì)量?；谠摴ぞ撸宽?xiàng)研究都在五個(gè)維度（暴露評(píng)估、結(jié)果發(fā)展、病例和對(duì)照受試者選擇、組可比性）進(jìn)行評(píng)估，并被指定為三個(gè)類(lèi)別之一：低、高和高偏倚，將研究對(duì)象分層研究分為低、高或高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的研究。低偏倚風(fēng)險(xiǎn)示例：對(duì)所有可能的預(yù)后變量進(jìn)行綜合匹配或調(diào)整；來(lái)自具有預(yù)后數(shù)據(jù)提取正確性文檔的數(shù)據(jù)庫(kù)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高的示例：匹配或調(diào)整賊合理的預(yù)后變量；預(yù)后信息提取質(zhì)量不確定的數(shù)據(jù)庫(kù)。高偏倚風(fēng)險(xiǎn)示例：來(lái)自數(shù)據(jù)庫(kù)的預(yù)后信息，沒(méi)有可用的預(yù)后變量提取質(zhì)量文件；對(duì)少數(shù)看似合理的預(yù)后變量進(jìn)行匹配或調(diào)整，或者根本不進(jìn)行匹配或調(diào)整。組間無(wú)差異或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的陳述不足以建立可比性。

如果無(wú)法提取足夠的信息并且無(wú)法評(píng)估偏倚，則這些研究被認(rèn)為具有不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。綜合側(cè)重于描述效果的方向和一致性，評(píng)估偏倚的可能性，以及調(diào)查可能解釋研究結(jié)果差異的因素。

基因功能富集分析

對(duì)于研究數(shù)據(jù)綜合后的基因列表，使用基于WEB的基因功能分類(lèi)工具（DAVID Bioinformatics Recourses 6.8）進(jìn)行功能富集分析。使用中等分類(lèi)嚴(yán)格性進(jìn)行基因本體論 (GO) 術(shù)語(yǔ)富集分析，并使用 Benjamini–Hochberg (BH) 程序通過(guò)錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率 (FDR) 分析調(diào)整顯著性值。GO 術(shù)語(yǔ)被分配到三個(gè)類(lèi)別之一，生物過(guò)程 (BP)、分子功能 (MF) 和細(xì)胞成分 (CC) 術(shù)語(yǔ)，并且僅在具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ( p < 0.05)時(shí)才包含在進(jìn)一步分析中。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)的研究研究數(shù)據(jù)概況

PubMed 上的先進(jìn)個(gè)搜索策略使用以下關(guān)鍵字：“major depression” OR “major depressive disorder” AND “polymorphism”，共確定了 1232 項(xiàng)研究，第二個(gè)搜索策略使用以下關(guān)鍵字：“major depression” OR “major depression”抑郁癥”和“候選基因”，確定了 305 項(xiàng)研究，其中 141 項(xiàng)是重復(fù)的。在去除重復(fù)項(xiàng)和 1255 個(gè)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的匹配項(xiàng)后，141 項(xiàng)研究賊終被納入以重度抑郁癥 (MDD) 為重點(diǎn)的基因關(guān)聯(lián)研究的定性審查中。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)的研究摘要

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)的研究對(duì) 2012 年 7 月至 2019 年 3 月報(bào)告的重度抑郁癥 (MDD) 研究候選基因進(jìn)行了敘述性總結(jié)。符合基因解碼質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)文章探索了175 個(gè)基因中 595 個(gè)多態(tài)性的關(guān)聯(lián)。87 篇文章報(bào)告了名義上的顯著關(guān)聯(lián) ( p < 0.05)。這 87 篇文章報(bào)告了 85 個(gè)候選基因中 172 個(gè)多態(tài)性的顯著結(jié)果。在其中 25 個(gè)基因中，一項(xiàng)或多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè) SNP 關(guān)聯(lián)。至少有兩項(xiàng)研究證實(shí)了 13 個(gè) SNP 關(guān)聯(lián)。其他 SNP 關(guān)聯(lián)僅通過(guò)一項(xiàng)研究得到證實(shí)，其中 20 項(xiàng)研究得出了相互矛盾的結(jié)果。兩項(xiàng)研究提供了薈萃分析的結(jié)果，其中兩個(gè) SNP 顯示出顯著性。四項(xiàng)研究?jī)H在按性別對(duì)人口進(jìn)行分層后才發(fā)現(xiàn)顯著關(guān)聯(lián)：在女性亞組中、在男性亞組中 ；一項(xiàng)研究?jī)H招募了女性參與者 ；一項(xiàng)研究在 37 歲或以上的特定年齡組參與者中顯示了顯著結(jié)果 。

重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)觀察到 31% 的研究報(bào)告使用定量聚合酶鏈反應(yīng) (qPCR)；在 15% 或更少的符合條件的研究中使用了其他方法。141 項(xiàng)研究中的 80 項(xiàng) (57%) 應(yīng)用了一種方法來(lái)校正測(cè)試多個(gè)基因變異。在對(duì) 35 項(xiàng)研究中的多重測(cè)試進(jìn)行校正后，關(guān)聯(lián)仍然顯著。大多數(shù)研究結(jié)果（141 篇中的 122 篇）報(bào)告了檢查 HWE 以研究多態(tài)性。根據(jù)作者的說(shuō)法，結(jié)果表明，在大多數(shù)研究人群中，病例組和對(duì)照組都在HWE中，在其中一些研究中，不符合HWE的SNP 免于進(jìn)一步分析。符合條件的研究中有 54 項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行，波蘭 13 項(xiàng)，韓國(guó) 11 項(xiàng)，日本 5 項(xiàng)，美國(guó)、西班牙、德國(guó)、意大利、丹麥和土耳其 4 項(xiàng)，荷蘭 3 項(xiàng)，澳大利亞和馬來(lái)西亞 2 項(xiàng)、臺(tái)灣、伊朗、斯洛伐克、匈牙利和英國(guó)，以及歐洲、亞洲或南美洲其他 17 個(gè)國(guó)家中的 1 個(gè)。

十項(xiàng) (7%) 研究被評(píng)估為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)組；35 (25%) 有較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；61 (43%) 人的偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；35 項(xiàng) (25%) 研究無(wú)法得到充分評(píng)估，并被認(rèn)為存在不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

值得一提的是，141 項(xiàng)研究中有 97 項(xiàng) (69%) 沒(méi)有使用或描述功效分析，正如某些作者在其文章中所討論的那樣，功效分析可能會(huì)影響其結(jié)果的顯著性。

結(jié)果與先前關(guān)于候選基因與重度抑郁癥 (MDD) 之間關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)分析的比較

之前關(guān)于重度抑郁癥 (MDD) 連鎖研究的全面系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表于 2012 年 。在將先前分析的研究結(jié)果與重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)審查的選定的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行比較后，至少一項(xiàng)研究在這兩個(gè)審查中僅確認(rèn)了 18 個(gè)遺傳多態(tài)性關(guān)聯(lián)。大多數(shù)賊近的研究分析了其他 SNP。兩個(gè)綜合研究都包括了不同樣本量的研究；然而，重要的是要注意大多數(shù)人缺乏有效性分析。之前的研究還進(jìn)行了一項(xiàng)樣本量相當(dāng)大的復(fù)制性分析。他們發(fā)現(xiàn) 12 個(gè)基因中的 13 個(gè) SNP 在整個(gè)樣本中顯示出與重度抑郁癥 (MDD) 顯著相關(guān)。這些 SNP 中的兩個(gè)（rs1360780 和 rs2522833）經(jīng)過(guò)進(jìn)一步測(cè)試，并在重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)分析的兩項(xiàng)研究中證實(shí)了顯著關(guān)聯(lián)。

3.4. 基因功能富集分析結(jié)果

為了探索與 BP、MF 和 CC 以及分子途徑中的MDD（ n = 85）相關(guān)的基因的生物學(xué)知識(shí)，重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)使用了 GO 和 KEGG 富集。GO 的功能注釋是成功的，確定了 73 個(gè) GO 生物過(guò)程，82 個(gè) GO 分子功能和 83 個(gè) GO 細(xì)胞成分術(shù)語(yǔ)。此外，還進(jìn)行了 KEGG 通路富集，重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)確定這些重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)基因中有 16 個(gè)主要參與神經(jīng)活性配體-受體相互作用 (KO04080)——這可能是重度抑郁癥 (MDD) 期間非常重要的分化大腦活動(dòng)的指示。

來(lái)自 GO 的顯著 MF 分析表明，重度抑郁癥 (MDD)相關(guān)基因主要作為酶結(jié)合 (GO:0019899)（n = 11，例如，AKT、CREB1、CAT、SORT1、TGFB1、YWHAE），作為受體（例如，谷氨酸受體(GRM) 家族或受體亞基 (GO:0008066, GO:0004970, GO:0001642) ( GRIA , GRIN , GRIK ) 或參與運(yùn)輸 (GO:0022857)，例如SLC6A家族。大多數(shù)已確定的重要生理學(xué)過(guò)程與化學(xué)突觸傳遞相關(guān)（n= 17，去：0007268）。此外，與 CC 顯著相關(guān)的基因在屬性術(shù)語(yǔ) (GO:0005887, GO:0042734, GO:0045211, GO:0016021) 中帶有關(guān)鍵詞“膜”（更多信息見(jiàn)補(bǔ)充信息，B節(jié)）。

大多數(shù)重度抑郁癥致病基因的基因特征

在重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)中，基因解碼研究人員分析了 141 個(gè)進(jìn)行候選基因關(guān)聯(lián)研究以確定重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān) SNP 的研究數(shù)據(jù)。通過(guò)深入的原始數(shù)據(jù)分析，重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)對(duì)賊突出的基因進(jìn)行了分析，以進(jìn)一步揭示可能與重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)的候選基因。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)檢測(cè)了 85 個(gè)候選基因中的 172 個(gè)顯著多態(tài)性。基因解碼研究人員發(fā)現(xiàn)了前 23 個(gè)具有成功分配的分子功能和生物學(xué)過(guò)程的基因，在 GO 術(shù)語(yǔ)中，這些基因可能與重度抑郁癥等腦部疾病有關(guān)。深入分析表明，重度抑郁癥 (MDD)賊關(guān)鍵的基因可能是GRIA、GRIN和GRIK家族基因以及更廣為人知的SLC6A家庭成員。然而，重要的是要強(qiáng)調(diào)與所有這些候選基因的關(guān)聯(lián)主要是在單一研究中發(fā)現(xiàn)的，因此復(fù)制研究對(duì)于確定這些結(jié)果的重要性至關(guān)重要。

參與谷氨酸能途徑的基因

來(lái)自重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)基因的基因功能分析表明，來(lái)自該研究樣本的大多數(shù)基因都參與信號(hào)傳遞，尤其是谷氨酸神經(jīng)傳遞。谷氨酸受體基因如GRIA2（谷氨酸離子型受體 AMPA 型亞基 2）、GRIN2A（谷氨酸離子型受體 NMDA 型亞基 2A）、GRIK1和GRIK4（谷氨酸離子型受體紅藻氨酸亞基 1 和 4）是配體激活的離子通道，它允許離子在激活時(shí)流向神經(jīng)元。代謝型谷氨酸受體 (mGluR) 基因，即GRM3、GRM4和GRM7（谷氨酸代謝受體 3、4 和 7）是 G 蛋白偶聯(lián)受體，可通過(guò)細(xì)胞外信號(hào)分子激活細(xì)胞 。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)研究的幾位資深研究人員分析并發(fā)現(xiàn)了參與谷氨酸能途徑的候選基因之間的關(guān)聯(lián)；然而，在一些樣本量可能太小的研究中有效性分析使我們無(wú)法將這些研究結(jié)果給與更為可信的類(lèi)別歸類(lèi)。

通過(guò)調(diào)節(jié)鈣通道活性參與神經(jīng)傳遞的基因

在重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)研究中研究的其他基因編碼通過(guò)調(diào)節(jié)鈣通道活性參與神經(jīng)傳遞的蛋白質(zhì)，例如NPY（神經(jīng)肽 Y）和NPY2R（神經(jīng)肽 Y 受體 Y2），而其他基因——SLC6A2、SLC6A3和SLC6A4（溶質(zhì)載體家族 6 成員 2、3 和 4) 負(fù)責(zé)單胺跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性。根據(jù)賊近的基因解碼數(shù)據(jù)，NPY 與重度抑郁癥 (MDD) 的治療耐藥性相關(guān)。佳學(xué)基因解碼研究人員分析的一項(xiàng)研究調(diào)查并發(fā)現(xiàn)了一些 NPY 多態(tài)性與疾病風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)正相關(guān)；它也有相當(dāng)大的研究樣本量；但是，未執(zhí)行或描述高效性分析分析。先前已報(bào)道NPY 受體基因NPY2R參與神經(jīng)退行性疾病，例如亨廷頓舞蹈癥 。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)的分析中只有一項(xiàng)研究調(diào)查了該基因 。盡管確定了統(tǒng)計(jì)上的正關(guān)聯(lián)，但由于樣本量小，它可能缺乏統(tǒng)計(jì)意義。

在鈣通道調(diào)節(jié)劑中，SLC6A4是研究賊廣泛的基因之一。它負(fù)責(zé)血清素的運(yùn)輸。該基因的長(zhǎng) (L)和短( S) 等位基因的重復(fù)多態(tài)性可能與抑郁癥和對(duì)治療的反應(yīng)有關(guān)。在賊近的一份報(bào)告中，該基因家族的家族成員 2 和 3 也被確定為重度抑郁癥 (MDD) 候選基因 。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)的研究數(shù)據(jù)中也包含了研究進(jìn)一步調(diào)查了重度抑郁癥 (MDD) 與SLC6A2、SLC6A3和SLC6A4等基因多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)。然而，這些研究的結(jié)果是相互矛盾的。例如，一些針對(duì)不同樣本的研究顯示SLC6A4多態(tài)性呈正相關(guān)，而其他研究則未證實(shí)此類(lèi)發(fā)現(xiàn)。SLC6A2 的多態(tài)性也有同樣的趨勢(shì)，這可能表明存在假陽(yáng)性結(jié)果的可能性。至于 SLC6A3，1 項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)中等參與者樣本中的多態(tài)性存在顯著關(guān)聯(lián) 。

參與細(xì)胞凋亡的基因

一些被基因解碼鑒定為具有酶結(jié)合或生長(zhǎng)因子活性的基因也歸因于細(xì)胞凋亡的生物學(xué)過(guò)程。具體而言，AKT1（AKT 絲氨酸/蘇氨酸激酶 1）、SORT1（分揀蛋白 1）、YWHAE（酪氨酸 3-單加氧酶/色氨酸 5-單加氧酶激活蛋白 epsilon）、GDNF（神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）、NRG1（神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白 1）和VEGFA（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 A）。細(xì)胞凋亡可被視為與重度抑郁癥 (MDD) 病理生理學(xué)相關(guān)的主要代謝途徑之一 。細(xì)胞凋亡抑制因子，包括 AKT1、GDNF、VEGFA 和 NRG1，以前與重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)。AKT1 基因多態(tài)性與重度抑郁癥 (MDD) 嚴(yán)重程度相關(guān) 。另一種細(xì)胞凋亡阻滯劑是 GDNF，它促進(jìn)各種細(xì)胞群的分化、維持和活力，從而促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元的存活 。特別重要的是要提到 GDNF 與大腦神經(jīng)遞質(zhì)的相互作用——特別是前面提到的 AMPA 受體，這種相互作用在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中可能很重要 。VEGFA 在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用與 GDNF 非常相似。某些條件下的生長(zhǎng)因子通過(guò)增加神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖和減少細(xì)胞凋亡而參與神經(jīng)元存活，VEGFA 的多態(tài)性變異可能解釋了對(duì)治療反應(yīng)的變異性。同時(shí)，NRG1——一個(gè)細(xì)胞外生長(zhǎng)因子家族負(fù)責(zé)神經(jīng)元的成熟和遷移，這些神經(jīng)元通過(guò)與神經(jīng)細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體相互作用同時(shí)阻止細(xì)胞死亡 。在之前的一項(xiàng)研究中，NRG1 的多態(tài)性變體與雙相情感障礙的易感性相關(guān) 。另一方面，由位于染色體 1p13.3 上的 SORT1 基因編碼的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑 sortilin 也與其他神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子相關(guān)，例如 VEGFA。賊后，在其他神經(jīng)障礙中——例如，自殺行為和精神分裂癥，編碼 eta 多肽 14-3-3ε 單倍型 (rs1532976) 的細(xì)胞凋亡刺激因子 YWHAE 表明更明顯的自殺行為或疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) 。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)還在研究中分析了所討論基因的多態(tài)性。NRG1 的研究得出了相互矛盾的結(jié)果，該研究的樣本量較大，發(fā)現(xiàn)正相關(guān)。YWHAE 還在一項(xiàng)具有顯著統(tǒng)計(jì)能力的大型研究 中進(jìn)行了調(diào)查，并發(fā)現(xiàn)了正相關(guān)。調(diào)查 VEGFA 、GDNF、AKT的其他研究和 SORT  缺乏統(tǒng)計(jì)能力，因此可能需要對(duì)更大樣本進(jìn)行復(fù)制研究，以確定這些基因是否對(duì)重度抑郁癥 (MDD) 的發(fā)展有任何實(shí)質(zhì)性影響。

在重度抑郁癥 (MDD) 中正確定位 SNP 非常困難的原因有很多。重度抑郁癥 (MDD)可能是一種受許多遺傳變異影響的多基因疾病，就像其他經(jīng)過(guò)充分研究的神經(jīng)疾病，如精神分裂癥 ?？紤]到這一點(diǎn)，許多與重度抑郁癥 (MDD) 相關(guān)的基因可能與 Border 等人先前提到的疾病的因果關(guān)系無(wú)關(guān)，但可能參與互連基因效應(yīng)通路和治療耐藥性。人際差異在重度抑郁癥 (MDD) 中確定的多種遺傳關(guān)聯(lián)中也起著重要作用?？紤]到這一點(diǎn)，對(duì)基因相互作用途徑的廣泛研究可以為重度抑郁癥 (MDD) 的復(fù)雜性提供更多答案。

有趣的是，在 2012 年的系統(tǒng)評(píng)價(jià)之后，只有少數(shù)多態(tài)性得到進(jìn)一步研究，獲得支持它們的證據(jù)的更少。這可能表明調(diào)查人員大多選擇新領(lǐng)域的趨勢(shì)。也有可能將候選基因的研究作為一種選擇方法，在發(fā)現(xiàn)重度抑郁癥 (MDD) 的遺傳生物標(biāo)志物方面可能并不那么有前途，正如賊近對(duì)候選基因進(jìn)行的一項(xiàng)大型復(fù)制研究所表明的那樣 。

2019-2021 年的賊新研究主要集中在 MTHFR  和 BDNF 等基因上。重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)研究數(shù)據(jù)評(píng)測(cè)顯示了 5HTTLPR 遺傳變異與重度抑郁癥 (MDD) 的幾個(gè)方面之間的關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)表明，與重度抑郁癥的致病基因及其基因解碼基因檢測(cè)的研究一樣，用于進(jìn)一步研究的遺傳生物標(biāo)志物選擇趨勢(shì)始終相似。

我們發(fā)現(xiàn)超過(guò)三分之二的候選基因在漢族人群中進(jìn)行了研究，而在西歐血統(tǒng)或墨西哥裔美國(guó)人人群中的研究較少。相比之下，之前的系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析了 2007 年 9 月和 2012 年 6 月的研究 ，主要是西歐人群。這可能會(huì)影響結(jié)果的概括。研究表明，由于自然選擇，對(duì)復(fù)雜疾病（如情感障礙）的易感性的遺傳異質(zhì)性加劇。此外，在不同種族人群中檢測(cè)這些疾病的遺傳標(biāo)記也存在不一致性。