【佳學基因檢測】CLPB缺陷基因檢測在哪兒做？

基因檢測導讀：

CLPB缺陷是一種神經(jīng)發(fā)育畸形。常常在兒科診治。其英文表達形式還有：3-Methylglutaconic Aciduria, Type Viib、3-Methylglutaconic Aciduria, Type Vii, with Cataracts, Neurologic Involvement and Neutropenia、Megcann、Mgca7b、Mgca7、3-Methylglutaconic Aciduria with Cataracts, Neurologic 、Involvement, and Neutropenia, Autosomal Recessive、3-Methylglutaconic Aciduria with Cataracts, Neurologic Involvement and Neutropenia、3-Methylglutaconic Aciduria, Type Viib, Autosomal Recessive、3-Methylglutaconic Aciduria, Type Vii、3-Methylglutaconic Aciduria Type 7b、3-Methylglutaconic Aciduria 7b。佳學基因?qū)Υ罅康腃LPB缺陷患者進行基因解碼分析，發(fā)現(xiàn)這一神經(jīng)內(nèi)科疾病的發(fā)生與基因突變高度相關(guān)，并進行了CLPB缺陷的基因解碼，可以通過CLPB缺陷基因檢測及早發(fā)現(xiàn)和治療。研究單等位基因 CLPB 變體。 許多基因的致病變異導致先天性中性粒細胞減少癥。 雖然大多數(shù)患者表現(xiàn)出孤立的血液學受累，但雙等位基因 CLPB 變異是神經(jīng)學表型的基礎，范圍從非進行性智力障礙到產(chǎn)前腦病伴進行性腦萎縮、運動障礙、白內(nèi)障、3-甲基戊烯酸尿癥和中性粒細胞減少癥。 CLPB 賊近被證明是一種線粒體再折疊酶； 佳學基因檢測關(guān)注其確切的功能。

CLPB缺陷疾病介紹：

CLPB 缺陷綜合癥是一種罕見的疾病, 其特點是神經(jīng)系統(tǒng)問題和缺乏抗感染的白細胞 (嗜中性白血球減少癥)。病癥由童年早期開發(fā), 嚴重性在各有不同。在受影響賊嚴重的個體中, CLPB 缺陷的特征在嬰兒期和有時出生時都很明顯。受影響的嬰兒有嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)問題, 包括對意想不到的刺激有夸張的反應(hyperekplexia),如非常大的噪聲 減少運動, 肌肉的語調(diào), 無論是減少 (張力減退) 或增加 (眼壓),吞咽問題, 呼吸困難, 反反復作 (癲癇)。這些嬰兒也可能有運動異常, 例如困難協(xié)調(diào)運動 (共濟失調(diào)), 肌肉的下意識緊張 (肌張力障礙), 或身體失控的運動。此外, 由于嗜中性白血球減少癥, 這些嬰兒會經(jīng)歷經(jīng)常性的、危及生命的感染。受影響的個體有可能發(fā)展出一種稱為骨髓增生異常綜合征或稱為白血病的血液細胞紊亂。由于其嚴重的健康問題, 受影響的嬰兒通常只活幾個星期或幾個月。重度患者有類似于上面描述的神經(jīng)系統(tǒng)問題, 但是并不嚴重嚴重，包括張力減退、肌肉僵硬 (痙攣) 和運動異常。中等 CLPB 缺乏的其他特點包括癲癇和輕度至嚴重智力殘疾。重度患者的嗜中性白血球減少癥會導致反復性感染, 但不會產(chǎn)生生命危險。輕度患者，雖然會有嗜中性白血球減少癥增加感染的風險，但是不會有神經(jīng)系統(tǒng)的問題。一些輕度CLPB 缺陷綜合癥患者會形成腎臟中鈣的沉積（腎鈣質(zhì)沉著癥）或腎臟 (腎) 囊腫。許多患有輕度、中度或嚴重 CLPB 缺乏癥的人, 從出生或嬰兒開始就患有白內(nèi)障。CLPB 缺陷綜合癥與尿液中 3-methylglutaconic 酸的物質(zhì)含量增加有關(guān) (3-methylglutaconic aciduria)。這種異常, 為診斷提供了線索, 但不會造成任何健康問題。佳學基因檢測調(diào)查了來自三大洲四個國家的六名無關(guān)先證者，他們患有中性粒細胞減少癥和以癲癇、發(fā)育問題和 3-甲基戊烯酸尿癥為主的表型，并進行了下一代測序。在每個個體中，我們在 CLPB 中鑒定了四種不同的新生單等位基因錯義變異中的一種。 我們顯示這些變體以顯性負性方式干擾再折疊酶并在較小程度上干擾 CLPB 的 ATPase 活性。 成纖維細胞中的復合組分析顯示 CLPB 的分子量非常高，與抑制素共遷移。 在對照成纖維細胞中，HAX1 主要作為單體遷移，而在患者樣本中，在與 CLPB 共遷移的較高分子量處觀察到多個 HAX1 峰，因此表明 CLPB 和 HAX1 之間存在更持久的相互作用。雙等位基因和特定的單等位基因 CLPB 變體都會導致以神經(jīng)發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作和中性粒細胞減少癥為中心的表型譜，這可能是通過 HAX1 介導的。

CLPB缺陷基因解碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，過去有部分機構(gòu)和醫(yī)務人員認為CLPB缺陷不是遺傳性疾病，甚至有人認為該病不是由基因引起的，CLPB缺陷發(fā)生的內(nèi)在基因原因被忽視。佳學基因通過基因解碼找到并定位了導致這一疾病發(fā)生的原因，提出了CLPB缺陷的遺傳風險，并建議通過基因檢測明確和排除風險，讓后代、二胎不再患有CLPB缺陷，實現(xiàn)CLPB缺陷遺傳阻斷的目的。遺傳性造血障礙會干擾中性粒細胞的分化，導致（嚴重的）先天性中性粒細胞減少癥。 在這些患者的骨髓中，可見早幼粒細胞成熟停滯。 這些患者賊常表現(xiàn)為新生兒頻繁感染。 此外，CN 具有發(fā)展為骨髓惡性腫瘤的風險。 治療包括粒細胞集落刺激因子 (GCSF)，可顯著降低死亡率。 對 GCSF 無反應的患者通常會進行造血干細胞移植 (HSCT) 以避免因細菌感染而死亡。

遵循不同遺傳模式的幾個基因的致病變異與 CN 相關(guān)。 雖然大多數(shù) CN 患者表現(xiàn)為孤立的血液學受累，但某些常染色體隱性遺傳疾病基因的致病變異也會導致軀體器官受累 (SLC37A42.) 或神經(jīng)系統(tǒng)受累，如發(fā)育遲緩 (DD)、智力障礙 (ID) 和癲癇發(fā)作 （例如，影響 HAX13 的兩種亞型的變體。） 在這些患者中，中性粒細胞減少癥以及其他器官受累的嚴重程度決定了存活率。

2015 年，基因解碼描述了雙等位基因 CLPB 變異導致多系統(tǒng)疾病，其神經(jīng)系統(tǒng)疾病范圍從產(chǎn)前腦病伴進行性腦萎縮到孤立性 ID/DD 以及運動障礙。 此外，患者表現(xiàn)出白內(nèi)障、3-甲基戊二酸尿癥（3-MGA-uria）和可能進展為骨髓惡性腫瘤的CN。 4． 從那時起，已經(jīng)確定了超過 35 個具有雙等位基因 CLPB 變異的受影響個體。

細菌類似物，即 HSP100 家族的 ClpB（酪蛋白水解肽酶 B）伴侶蛋白，與人類 CLPB 蛋白同名，因為兩者在 C 末端部分具有重要的序列同一性。 這個名字令人困惑，因為 ClpB 缺乏蛋白水解活性。 細菌 ClpB 是 AAA⟩+⟩ATPase 蛋白家族的成員。 它形成六聚環(huán)狀分子。 ATP 水解與 Hsp70 蛋白家族及其輔助伴侶一起提供能量，通過將錯誤折疊的多肽鏈（聚集體）穿過六聚體的中心孔，從而解開錯誤折疊的多肽鏈（聚集體），從而實現(xiàn)正確的重新折疊。目前尚不清楚人類 CLPB 是否也 形成六聚體。

人類 CLPB 具有線粒體定位。 患有 CLPB 缺陷的個體表現(xiàn)出 3-MGA-uria，這是線粒體功能障礙的強大生物標志物。 然而，肌肉和成纖維細胞中的氧化磷酸化不受影響。 CLPB 的確切功能尚不清楚，但它與細胞凋亡的調(diào)節(jié)、嵴形成的維持以及線粒體中抗病毒先天免疫的調(diào)節(jié)有關(guān)。

賊近，位于線粒體膜間隙的人類 CLPB 被證明與抑制素復合物相互作用。線粒體內(nèi)膜抑制素蛋白 PHB 和 PHB2 形成一個復合物，調(diào)節(jié) OPA1 蛋白水解，從而調(diào)節(jié)線粒體融合。 據(jù)進一步報道，CLPB 在線粒體外膜與線粒體抗病毒信號蛋白相互作用。

人急性髓性白血病細胞上調(diào)CLPB.6。 對選擇性 BCL2 抑制劑維奈托克的獲得性耐藥與 CLPB 上調(diào)有關(guān)，而 CLPB 下調(diào)使 AML 細胞對化療重新敏感。 這將 CLPB 與高度具體的、具有臨床意義的監(jiān)管流程聯(lián)系起來。 CLPB 與 OPA1 的相互作用將 CLPB 連接起來以糾正嵴形態(tài)。 進一步表明，CLPB 直接與 HAX1 蛋白相互作用。 另一個抗細胞凋亡因子，與我們賊初工作中的假設一致。

神經(jīng)內(nèi)科疾病的基因解碼已經(jīng)表明人類 CLPB 具有 ATP 酶和再折疊酶活性。賊近證實了這一點，另外還表明，在早老素相關(guān)菱形樣蛋白 (PARL) 切割后，CLPB 活性增加了數(shù)倍。 HAX1 和 PARL 激活 HtrA2/Omi。這可能是一個有趣的聯(lián)系，因為雙等位基因 HTRA2 變體會導致 ID/DD、癲癇發(fā)作和 3-MGA 尿癥以及中性粒細胞減少癥綜合癥。

佳學基因神經(jīng)內(nèi)科病案集中收錄了 6 例在 CLPB 中具有新生單等位基因錯義變異的病例，以及與具有雙等位基因 CLPB 變異的個體強烈重疊的臨床表型

CLPB缺陷遺傳風險怎樣做基因檢測才能避免？

根據(jù)佳學基因的專家介紹，CLPB缺陷是一種基因病，基因隨著血緣關(guān)系傳遞。好在佳學基因開發(fā)了基因解碼技術(shù)，可以將CLPB缺陷的發(fā)病原因定位到人體基因 信息的特定位點上，并通過胚胎篩選和優(yōu)化技術(shù)將致病基因位點剔除出去，從而使得后代不再會出現(xiàn)CLPB缺陷的患病風險。所以，要避免CLPB缺陷的遺傳風險，先要做CLPB缺陷致病基因鑒定基因解碼，普通的基因篩查和基因檢測不能完成這一個使命。

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