【佳學基因檢測】異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷如何才能不遺傳?

遺傳阻斷導讀：

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷是一種兒科疾病。佳學基因對異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷的發(fā)生進行了基因解碼，并將之收入《人的基因序列變化與人體疾病表征》中，便于醫(yī)生選擇和使用，進行異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷遺傳阻斷，也便于患者更好地進行治療和健康管理。異丁酰輔酶 A 脫氫酶缺乏癥 (IBDHD, MIM: #611283) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，由?；o酶 A 脫氫酶 (ACAD) 8 基因突變引起并與纈氨酸分解代謝有關。 佳學基因的研究表明，代謝異常基因解碼基因檢測應用串聯(lián)質譜法 (MS/MS) 對 2017 年至 2020 年中國寧波的 302,993 名新生兒進行遺傳代謝病 (IMD) 篩查。結果表明，198 名新生兒 (0.7‰) 賊初篩查為 C4 IBDHD 陽性 -肉堿，27例（0.1‰）復篩陽性。 27例中有21例進行了基因診斷。 ACAD8 共發(fā)現(xiàn) 7 個復合雜合變異、3 個雙等位變異和 1 個雜合變異，致病率為 33.3%（7/21）。 此外，檢測到七種雙等位基因變異、一種?；o酶 A 脫氫酶短鏈 (ACADS) 雜合變異和一種?；o酶 A 脫氫酶短鏈/支鏈 (ACADSB) 雙等位基因變異。 進一步研究表明，11例IBDHD患者的ACAD8突變分布于6個不同的外顯子，共計14個突變位點。 其中五個是已知的疑似致病位點（c.286G > A，c.553C > T，c.1000C > T，c.409G > A，c.500del），六個是新的突變位點：c.911A > T， c.904C > T，c.826G > A，c.995T > C，c.1166G > A，c.1165C > T。這一發(fā)現(xiàn)豐富了IBDHD中ACAD8的突變譜。

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷疾病介紹：

異丁酰輔酶A脫氫酶（IBD）缺乏是破壞某些蛋白質分解的疾病。通常，來自食物的蛋白質被分解成氨基酸。氨基酸可以進一步加工以提供用于生長和發(fā)育的能量?；加蠭BD缺乏的人酶水平不足，其有助于分解纈氨酸。大多數(shù)患有IBD缺乏癥的人是無癥狀的，這意味著他們沒有任何病癥的體征或癥狀。少數(shù)患有IBD缺乏的兒童已經發(fā)展出諸如減弱和增大的心臟（擴張型心肌病），弱肌張力（張力減退）和發(fā)育遲緩的特征。這種疾病還可能導致少量的紅細胞（貧血）和血液中肉堿水平非常低，其是有助于將某些食物轉化為能量的天然物質。與IBD缺乏相關的體征和癥狀的范圍仍不清楚，因為很少有受累者被報道。IBD（異丁酰輔酶 A 脫氫酶）是一種線粒體酶，可催化纈氨酸分解代謝中異丁酰輔酶 A 向甲基丙烯酰輔酶 A 的轉化。 IBD 由位于染色體 11q25 上的 ACAD8 (MIM 604773) 編碼。 ACAD8基因由11個外顯子組成，編碼415個氨基酸，由NH2末端a-螺旋結構域、內b-鏈結構域和C-末端a-螺旋結構域組成。 ACAD8蛋白的氨基酸序列和整體結構與ACD家族的其他成員相似。 到目前為止，大多數(shù)已發(fā)表的 ACAD8 基因變異都出現(xiàn)在外顯子 4 和 9 中。 ACAD8基因的純合子或復合雜合子突變常引起IBDD，這是一種罕見的常染色體隱性遺傳代謝病。 自 1998 年新穎報道以來，該病的患病率和臨床意義一直不明，疾病的自然病程仍不明確，大多數(shù)患者無癥狀。

IBDD 的癥狀一般出現(xiàn)在嬰兒晚期或兒童期，癥狀包括喂養(yǎng)不良、發(fā)育遲緩、擴張型心肌病、癲癇和貧血。 賊新研究發(fā)現(xiàn)，一例在成年期出現(xiàn)明顯臨床癥狀的IBDD病例表明，無癥狀的IBDD患兒在成年后有出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的風險。 此外，另一項研究發(fā)現(xiàn) ACAD8 的可變剪接導致小鼠線粒體缺陷和進行性肝脂肪變性，表明 IBDHD 與脂肪肝之間存在相關性。 因此，IBDHD 的臨床重要性尚不清楚。 對該疾病的系統(tǒng)評估尤為緊迫，應仔細監(jiān)測 IBDHD 患者。

串聯(lián)質譜（MS/MS）是近年來發(fā)展起來的一種篩查遺傳性代謝紊亂的技術。 它現(xiàn)在可以在 2-3 分鐘內對干濾紙血液樣本進行單次測試。 可同時檢測30多種遺傳代謝病，氨基酸、有機酸、氧化脂肪酸等數(shù)十種小分子代謝物。 現(xiàn)在，可以使用單次注射的串聯(lián)質譜法篩查新生兒的多種遺傳性代謝疾病。 由于交叉代謝途徑，酰基肉堿分析可以識別許多代謝疾病。 通過檢測 C4-丁酰肉堿或異丁酰肉堿，短鏈?；o酶 A 脫氫酶缺乏癥 (SCADD [MIM 606885])、異丁酰輔酶 A 脫氫酶缺乏癥 (IBDHD [(MIM 611283]) 和乙基丙二酸腦病 (EE [MIM 201470]) 可以 此外，?；鈮A也是診斷戊二酸血癥 II 型 (GA2 [MIM 213680]) 的重要標志物。

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷基因解碼

根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，過去有部分機構和醫(yī)務人員認為異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷不是遺傳性疾病，甚至有人認為該病不是由基因引起的，異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷發(fā)生的內在基因原因被忽視。佳學基因通過基因解碼找到并定位了導致這一疾病發(fā)生的原因，提出了異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷的遺傳風險，并建議通過基因檢測明確和排除風險，讓后代、二胎不再患有異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷，實現(xiàn)異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷遺傳阻斷的目的。IBDD的特征之一是C4?；鈮A的增加。 但除IBDD外，短鏈?；o酶A脫氫酶（SCAD）缺乏癥、丙二酸乙酯腦病、多酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥和雙亞氨基谷氨酸尿癥也可導致C4?；鈮A升高，串聯(lián)質譜，GC-MS生化結果 不具體。 因此，IBDD篩查多采用串聯(lián)質譜，GC-MS輔助診斷，確診依賴基因分析。 迄今為止，ACAD8 是少有報道的與 IBDD 直接相關的基因。 ACAD8基因位于染色體11q25，包含11個外顯子。 迄今為止，已報道的ACAD8突變超過22種，其中錯義突變賊為常見。 在本研究中，我們通過佳學基因收集的 IBDD 的遺傳圖譜鑒定了 14 個不同的 ACAD8 變異位點，其中有 6 個以前未被報道過。 c.286G>A變異等位基因頻率高達33.3%（7/21）； c.1000C > T變異等位基因頻率為9.5%（2/21），排名第二。 這些結果表明這兩個突變是寧波IBDD患者的熱點或初始突變。 除一個移碼突變外，本研究檢測到的所有位點突變均為錯義突變。 在疾病數(shù)據(jù)庫 DECIPHER、HGMD、ClinVar 和 gnomAD 中搜索后發(fā)現(xiàn)了 9 個未報告的突變。 與其他病例的錯義突變不同，病例8中ACAD8的c.500del突變?yōu)槿笔蛔儭?蛋白質的第 167 個氨基酸從絲氨酸突變?yōu)榧琢虬彼?(P.S167Mfs*7)，導致多肽鏈合成提前終止。 目前尚無文獻報道該突變，經過致病基因鑒定基因解碼懷疑為致病性突變。

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷的基因檢測有什么用？

異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷的基因解碼比基因檢測更正確?？梢詤^(qū)分異丁酰輔酶A脫氫酶缺陷和其他具有類似疾病征狀的發(fā)病原因，從而讓治療更為正確，減少試藥的時間和亂用藥的可能性。

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