【佳學(xué)基因檢測(cè)】中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥基因解碼基因檢測(cè)

中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥基因檢測(cè)是對(duì)英文疾病名稱(chēng)medium chain aryl-CoA dehydrogenase deficiency，簡(jiǎn)稱(chēng)為MCAD,MIM 號(hào)碼為201450的疾病進(jìn)行的各類(lèi)基因檢測(cè)的總稱(chēng)?；蚪獯a表明該病是由于中鏈酰基輔酶A脫氫酶功能缺陷，中鏈脂肪酸β氧化受阻，導(dǎo)致能量生成減少和毒性代謝中間產(chǎn)物蓄積引起的疾病，屬于常染色體隱性遺傳代謝病。
 

近年來(lái)，隨著新生兒疾病篩查的開(kāi)展，MCAD其發(fā)病率逐漸明確，不同國(guó)家差異較大，白種人中患病率較高。英國(guó)約9.4/10萬(wàn)，加拿大約7.1/10萬(wàn)，澳大利亞約5.2/10萬(wàn)，美國(guó)約5.2/10萬(wàn)，德國(guó)約12.3/10萬(wàn)，荷蘭約21.1/10萬(wàn)，奧地利約4/10萬(wàn)，沙特阿拉伯約5.5/10萬(wàn)。在北歐地區(qū)，該病是繼苯丙氨酸血癥后的第二最常見(jiàn)的遺傳代謝病。亞洲患病率較低，日本新生兒患病率約1.9/10萬(wàn)。上海新華醫(yī)院篩查54萬(wàn)新生兒，確診4例，患病率為0.7/10萬(wàn)。
 

MCAD是?；鵆oA脫氫酶家族成員之一，MCAD前體蛋白由421個(gè)氨基酸構(gòu)成，其中前25個(gè)氨基酸為前導(dǎo)肽，后396個(gè)氨基酸為成熟多肽，折疊為同源四聚體蛋白，與異源二聚體電子轉(zhuǎn)運(yùn)黃素蛋白（ETF)相互作用，位于線(xiàn)粒體基質(zhì)，在肝臟、骨骼肌、心肌、皮膚成纖維細(xì)胞中均有表達(dá)。該酶特異性作用于含6-12個(gè)碳的中鏈長(zhǎng)度的?；鵆oA，催化α、β-碳原子各脫下一個(gè)氫原子，參與中鏈脂肪酸β氧化反應(yīng)的領(lǐng)先步。其中脫下的成對(duì)氫原子與ETF的輔基黃素腺嘌吟二核苷酸（FAD）結(jié)合，再經(jīng)由ETF脫氫酶轉(zhuǎn)運(yùn)至線(xiàn)粒體呼吸鏈，進(jìn)行氧化磷酸化產(chǎn)生ATP。而脫氫產(chǎn)生的烯?；鵆oA在烯酰基CoA水合酶、羥酰基CoA脫氫酶和酮?；鵆oA硫解酶這三個(gè)酶的依次作用下，生成1分子乙酰CoA和少兩個(gè)碳原子的?；鵆oA，完成一次β氧化過(guò)程。脂肪酸代謝生成的乙酰COA可進(jìn)入三羧酸循環(huán)有效氧化分解，產(chǎn)生ATP為機(jī)體提供能量；也可在肝臟中生成酮體，長(zhǎng)期饑餓、糖供應(yīng)不足時(shí)，代替葡萄糖成為腦組織及肌肉的主要能源。MCAD活性降低或有效缺失，導(dǎo)致中鏈脂肪酸代謝受阻，乙酰CoA生成減少，繼而ATP及酮體生成減少；線(xiàn)粒體內(nèi)中鏈酰基CoA蓄積，導(dǎo)致?；鵆oA/游離CoA比值增大，抑制了丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（催化丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰CoA）和α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體（催化α-酮戊二酸轉(zhuǎn)化為琥珀酰CoA）活性，累及糖的有氧氧化及三羧酸循環(huán)，進(jìn)一步導(dǎo)致ATP釋放減少。由于能量缺乏，導(dǎo)致糖酵解加速，體內(nèi)葡萄糖和糖原被消耗的同時(shí)，糖異生作用被抑制，當(dāng)患者未及時(shí)補(bǔ)充葡萄糖，其血糖可能極低。在線(xiàn)粒體內(nèi)蓄積的中鏈酰基CoA主要通過(guò)以下三種途徑代謝：①與甘氨酸結(jié)合，產(chǎn)生己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、癸酰甘氨酸，通過(guò)腎臟排出，減輕毒性產(chǎn)物的作用；②與肉堿結(jié)合，產(chǎn)生己酰肉堿(C6),辛酰肉堿(C8) 癸肉堿(C10),進(jìn)一步代謝，但常導(dǎo)致繼發(fā)性肉堿缺乏，是造成脂肪酸氧化障礙的另一機(jī)制；③轉(zhuǎn)運(yùn)到微粒體進(jìn)行ω氧化，產(chǎn)生二羧酸（己二酸、辛二酸、癸二酸），這些二羧酸有很強(qiáng)的肝毒性作用，其中以辛二酸為甚。有研究指出，有毒代謝物如辛酸、葵烯酸、順式-4-辛酸的蓄積，導(dǎo)致大腦皮層氧化應(yīng)激，引起明顯脂質(zhì)過(guò)氧化和蛋白氧化損傷，并減弱非酶組織抗氧化防御系統(tǒng)等，可能是MCAD腦病的發(fā)病機(jī)制之一。
 

本病屬于常染色體隱性遺傳病，MCAD的編碼基因Acadm位于常染色體1p31.1，包含12個(gè)外顯子，迄今已報(bào)道95種突變，以錯(cuò)義突變?yōu)橹饕蛔冾?lèi)型，約占總突變類(lèi)型的60%。最常見(jiàn)的突變是位于第11外顯子的c.985A→G突變，導(dǎo)致其編碼的成熟蛋白第304位（相當(dāng)于前體蛋白第329位）賴(lài)氨酸被谷氨酸取代，即K304E（或K329E)。 Khalid等分析K304E純合突變患兒的種族，發(fā)現(xiàn)約94%為白種人，沒(méi)有亞裔和黑色人種患兒，提示該突變具有特異的種族起源，估算白種人中K304E攜帶者頻率為1/65。根據(jù)早期英國(guó)學(xué)者的報(bào)道，臨床診斷為MCAD的患者中，K304E突變約占總突變等位基因的90%，其中81%的患者為該突變的純合突變，18％的患者為該突變的復(fù)合雜合突變。而德國(guó)的一項(xiàng)新生兒疾病篩查顯示，確診為MCAD的患兒中，K304E突變約占總突變等位基因的63%，其中47%的患兒為該突變的純合突變，32%的患兒為該突變的復(fù)合雜合突變。

MCAD的第二個(gè)常見(jiàn)突變是c.199T→ C，導(dǎo)致其編碼的成熟蛋白第42位（相當(dāng)于前體蛋白第67位）酪氨酸被組氨酸取代，即Y42H（或Y67H),其攜帶者頻率為1/500。已檢出的c.199T→C以復(fù)合雜合突變形式存在，尚未發(fā)現(xiàn)攜帶該突變純合突變的患者。

在日本人中449-452del4突變最為常見(jiàn)。阿拉伯人的始祖突變可能是c.362C→T。目前我國(guó)還沒(méi)有關(guān)于MCAD患者突變譜的報(bào)道，臺(tái)灣學(xué)者曾對(duì)新生兒篩查出的患兒進(jìn)行c.985A→G靶突變檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)該突變攜帶者。

Acadm突變影響MCAD功能的方式多種多樣．包括：表達(dá)減少或無(wú)效表達(dá)、改變蛋白折疊方式、影響催化性能及特異性、降低與底物親和力、降低與配體結(jié)合穩(wěn)定性、增加熱敏感性、增加對(duì)蛋白水解敏感性等。幾乎所有突變均存在熱不穩(wěn)定性，這可能是患者處于感染發(fā)熱時(shí)易于急性發(fā)病的原因。但不同突變對(duì)溫度升高的敏感性不同，Nasser等的研究表明，K304E的熱不穩(wěn)定性并不是導(dǎo)致出現(xiàn)癥狀的主要因素，而T168A的熱穩(wěn)定性明顯降低可能是發(fā)病的主要分子機(jī)制。

MCAD基因型與臨床表型的關(guān)系尚不明確，由于基因與基因的相互作用，基因與環(huán)境（包括細(xì)胞外環(huán)境和機(jī)體外環(huán)境或壓力因素）的相互作用，均可能影響該病的自然進(jìn)程，故通過(guò)基因型不能正確預(yù)測(cè)患者的臨床表型及疾病的嚴(yán)重程度。
 

MCAD患者大多在出生后3個(gè)月-3歲之間發(fā)病，少部分在新生兒期或成人期發(fā)病，也有患者無(wú)癥狀。MCAD患者可一次或多次發(fā)病，通常都有誘發(fā)因素，以長(zhǎng)時(shí)間饑餓最為常見(jiàn)，并發(fā)感染性疾病也是常見(jiàn)的誘因。早期發(fā)病的MCAD患兒，其先進(jìn)癥狀以嗜睡和嘔吐常見(jiàn)，也可表現(xiàn)為抽搐、窒息等，常迅速進(jìn)展為昏迷或死亡。急性發(fā)病期常有典型的低血糖表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)血糖可低至檢測(cè)不到，部分患者血糖正常，血糖降低伴尿酮體陰性有助于診斷，然而，有時(shí)盡管患者表現(xiàn)為低酮癥，尿中仍可測(cè)到酮體，會(huì)導(dǎo)致誤診。50%的患兒伴有肝臟腫大，肝活檢可見(jiàn)大量脂質(zhì)堆積。影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)部分患兒發(fā)生腦水腫。心臟損害表現(xiàn)較為罕見(jiàn)。

成人期發(fā)病的MCAD患者，臨床表現(xiàn)多樣，可有多器官受損，包括肌肉、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)等。其中嘔吐是最常見(jiàn)的癥狀，肝臟腫大相對(duì)少見(jiàn)，妊娠期出現(xiàn)癥狀的患者表現(xiàn)為急性脂肪肝。多數(shù)患者有急性非炎癥性腦病。心臟損害表現(xiàn)較早期發(fā)病的患兒多見(jiàn)。約1／3的患者出現(xiàn)橫紋肌溶解，肌酸激酶顯著增高，并伴有肌紅蛋白尿，可能與劇烈運(yùn)動(dòng)或大量飲酒有關(guān)。MCAD患者死亡率較高，發(fā)病的患兒中約25%死亡，成人期急性發(fā)病的患者死亡率更高，可達(dá)到50%。疾病發(fā)作間歇期患者往往表現(xiàn)正常。約1/3的急性發(fā)病后存活的MCAD患者出現(xiàn)后遺癥，包括生長(zhǎng)發(fā)育遲滯、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、智力障礙（智力測(cè)試IQ常低于70）、語(yǔ)言發(fā)育缺陷、心理行為問(wèn)題、癲癇、腦癱、偏癱、慢性肌無(wú)力等。另外，在隨訪(fǎng)過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，部分患者（包括未發(fā)病、一次或多次發(fā)病的患者）有疲勞、肌痛和運(yùn)動(dòng)耐力減退等骨骼肌損害的主訴癥狀。
 

1.常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查  低酮型低血糖、轉(zhuǎn)氨酶升高、血氨升高、肌酸激酶升高、代謝性酸中毒等

2.血酸基肉堿譜檢測(cè)  血?；鈮A譜檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)C6-C10升高，其中C8升高顯著，是該病的特征性變化，因此臨床應(yīng)用中將C8作為MCAD新生兒篩查、臨床診斷和隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)的主要指標(biāo)。當(dāng)繼發(fā)性肉堿缺乏時(shí)，游離肉堿水平極低，而C6-C10升高不明顯。結(jié)合血C8/C10比值可提高診斷的敏感性及正確性。

3．尿有機(jī)酸檢測(cè)  疾病發(fā)作期尿氣相色潛質(zhì)譜有機(jī)酸分析發(fā)現(xiàn)尿二羧酸（如己二酸、辛二酸、癸二酸等）濃度升高，但病情穩(wěn)定時(shí)二羧酸正常。因此尿氣相色譜質(zhì)譜分析只適用于病情發(fā)作時(shí)檢測(cè)，不適于新生兒篩查。MCAD患者尿?；拾彼岱治鍪峭ㄟ^(guò)同位素稀釋分析法對(duì)尿中己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、癸酰甘氨酸、3-苯丙甘氨酸和環(huán)庚甘氨酸等進(jìn)行定量檢測(cè)，也可通過(guò)尿氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行分析，即使無(wú)癥狀的患者，也能檢測(cè)出尿?；拾彼崴缴?，可用于新生兒篩查和隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)。

4.酶學(xué)檢查  通過(guò)檢測(cè)患者白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞、肌細(xì)胞或羊水細(xì)胞中的還原型ETF以測(cè)定患者M(jìn)CAD的酶活性，可以確診該病另外，酶活性檢測(cè)結(jié)合基因型分析有助于估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和指導(dǎo)治療。研究發(fā)現(xiàn)，酶殘余活性高于10％，臨床表現(xiàn)較輕；而酶活性低于10%時(shí)，癥狀較重。

5.基因突變檢測(cè)  基因突變分析有助于診斷及產(chǎn)前診斷。
 

1.診斷  MCAD無(wú)特異性的臨床表現(xiàn)，對(duì)于原因不明的肝大、肌無(wú)力、低酮型低血糖及運(yùn)動(dòng)、智力發(fā)育遲緩的患者需要懷疑脂肪酸氧化病的可能，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查有助于診斷，血?；鈮A譜中C8>0.3μmmol/L，是診斷的關(guān)鍵，輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)包括血C6、C10、C8/C2, C8/C10, C8/C12等升高，尿中己二酸、辛二酸、癸二酸、己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、癸酰甘氨酸、3-苯丙甘氨酸和環(huán)庚日氨酸等濃度增高。酶學(xué)分析證實(shí)MCAD活性降低或Acadm基因突變檢測(cè)，可進(jìn)一步明確診斷。另外，對(duì)于妊娠期出現(xiàn)急性脂肪肝等妊娠并發(fā)癥的患者應(yīng)引起重視，患者自身或其胎兒可能為MCAD患者

2.鑒別診斷

(1) MCAD要和Reye綜合征鑒別：患兒出現(xiàn)急性非炎癥性腦病伴血氨升高、肝功能異常及肝活檢提示脂肪浸潤(rùn)，易被誤診為Reve綜合征。兩者鑒別主要依靠血漿酞基肉堿譜分析，Reye綜合征無(wú)?；鈮A水平增高。

(2)與戊二酸血癥Ⅱ型鑒別：戊二酸血癥Ⅱ型也可表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、低酮型低血糖、肝臟腫大、急性腦病等，與MCAD的部分生化檢測(cè)結(jié)果相似，如血漿中鏈?；鈮A水平升高，尿己二酸、辛二酸、癸二酸等有機(jī)酸濃度增高。但戊二酸血癥Ⅱ型患者還有短鏈及長(zhǎng)鏈等多種血酰基肉堿水平升高，其他有機(jī)酸如戊二酸、2-羥戊二酸、乙基丙二酸等大量排泄，另外，尿苯丙甘氨酸水平正常也有鑒別診斷意義。因此，通過(guò)血串聯(lián)質(zhì)譜?；鈮A譜檢測(cè)和尿氣相色譜質(zhì)譜有機(jī)酸分析，一般不難鑒別。

(3)與其他遺傳病鑒別：如酪氨酸血癥、瓜氨酸血癥Ⅱ型及半乳糖血癥患者，可伴有長(zhǎng)鏈?；鈮A增高，但同時(shí)伴有瓜氨酸、甲硫氨酸或酪氨酸，因此對(duì)于伴有氨基酸增高的患者需與氨基酸代謝病鑒別。
 

MCAD總的治療原則包括平時(shí)注意避免饑餓、急性發(fā)作期積極又恤處理。

1.避免饑餓  Derks等研究MCAD患兒可耐受饑餓的時(shí)間最大值，推薦6個(gè)月-1歲為8小時(shí)，1-2歲為10小時(shí)，>2歲可達(dá)到12小時(shí)。嬰兒期患兒需頻繁喂養(yǎng)以提供充足熱量攝入防止過(guò)多脂肪動(dòng)員；幼兒期患兒可在睡前給子生玉米淀粉(1.5-2g/kg）以盡力做到夜間足夠葡萄糖供應(yīng)；而年長(zhǎng)患兒可不給予加餐。對(duì)于“健康”的患者，平時(shí)可正常飲食，即脂肪攝入可達(dá)到總熱量的30%-35%、碳水化合物占50%-55%、蛋自質(zhì)占10％-15％。但也有學(xué)者認(rèn)為適量減少脂肪的攝入量對(duì)于預(yù)防疾病的急性發(fā)作是有益的。當(dāng)患兒處于胃腸炎、上呼吸道感染、發(fā)熱等狀態(tài)時(shí)，應(yīng)增加碳水化合物的攝入，有學(xué)者推薦及早入院治療以防止病情惡化。

2.急性期處理  糾正低血糖和補(bǔ)充足量液體及電解質(zhì)是改善代謝失衡和清除有毒代謝物的關(guān)鍵。當(dāng)患者存在低血糖時(shí)，應(yīng)立即給予0.5-lg/kg葡萄糖溶液快速靜脈滴注（每分鐘5-8mg/kg），隨后在維持足量葡萄糖溶液靜脈滴注的同時(shí)給予適量電解質(zhì)，患者血糖水平需維持在5mmo1/L以上。

 3.肉堿治療  對(duì)于補(bǔ)充肉堿治療MCAD尚存在爭(zhēng)議。許多學(xué)者認(rèn)為每天50-100mg/kg的肉堿補(bǔ)充有利于糾正常見(jiàn)的繼發(fā)性肉堿缺乏，并促進(jìn)有毒代謝物的排泄。但另一種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為不補(bǔ)充肉堿，治療效果也理想，長(zhǎng)期應(yīng)用肉堿反而增加了患者的治療成本。

4.女性患者妊娠及分娩期的治療  妊娠期葡萄糖消耗增加會(huì)導(dǎo)致血糖降低和酮體增高，且患者饑餓耐受力降低，因此避免饑餓尤為重要。分娩時(shí)，尤其在產(chǎn)程延長(zhǎng)和手術(shù)過(guò)程中要給予葡萄糖靜滴，并及時(shí)監(jiān)測(cè)代謝水平和肝功。
 

1.新生兒篩查  部分MCAD患兒癥狀不典型或無(wú)癥狀，當(dāng)長(zhǎng)期饑餓或能量需求增加時(shí)會(huì)急性發(fā)病，甚至出現(xiàn)嬰兒猝死綜合征。隨著串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，許多國(guó)家和地區(qū)已將該病列入新生兒疾病篩查項(xiàng)目，明顯提高了患兒檢出率。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)能檢測(cè)到無(wú)癥狀MCAD新生兒血漿中升高的酰基肉堿，其中，C8升高較為高效，C8/Cl0、C8/C2可作為輔助診斷。研究證實(shí)，早期診斷、合理治療可有效降低MCAD患者的死亡率和殘疾率。

2.在明確基因型的基礎(chǔ)上，可進(jìn)行產(chǎn)前診斷，預(yù)防疾病。

3.對(duì)確診為MCAD患者的其他家庭成員進(jìn)行生化檢查及突變分析，有助于發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的該病患者，盡早采取預(yù)防措施，避免急性發(fā)病。

4.MCAD患者平時(shí)應(yīng)注意  避免長(zhǎng)時(shí)間空腹，避免食用富含中鏈甘油三酯的配方食品，避免過(guò)量飲酒，并發(fā)感染性疾病時(shí)增加碳水化合物的攝入或入院接受治療。

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