??【佳學(xué)基因檢測(cè)】ACMG:重新評(píng)估和重新分析基因檢測(cè)結(jié)果的要點(diǎn)

編者按：基因測(cè)序成本的降低和人們對(duì)基因的作用的承認(rèn)，使得基因檢測(cè)在疾病診斷和治療中的作用越來(lái)越現(xiàn)實(shí)和適用。盡管基因解碼將基因檢測(cè)推進(jìn)到一個(gè)新的技術(shù)水平，基因檢測(cè)仍然是部分臨床大夫根深蒂固的概念。本文根據(jù)美國(guó)遺傳與基因組學(xué)學(xué)院（ACMG)的指南介紹了基因檢測(cè)結(jié)果分析和評(píng)價(jià)中的幾個(gè)要點(diǎn)。

基因測(cè)行成本的降低和臨床診斷基因?qū)＠Ｗo(hù)的消除使臨床實(shí)驗(yàn)室能夠使用測(cè)序、微陣列和其他方法提供越來(lái)越更多的基因檢測(cè)，從而產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)的分析成為一種需求。臨床實(shí)驗(yàn)室的基因分析面臨的一個(gè)重大挑戰(zhàn)是提供正確一致的變異分類。 ?一直以來(lái)，對(duì)基因變異序列進(jìn)行分類受到對(duì)基因 - 疾病關(guān)系的認(rèn)的滯后的制約，同時(shí)也受到缺乏臨床實(shí)驗(yàn)室和其他來(lái)源公開數(shù)據(jù)（包括參考數(shù)據(jù)）的阻礙。???隨著越來(lái)越多的臨床實(shí)驗(yàn)室通過公共數(shù)據(jù)庫(kù)交換變異分類數(shù)據(jù)，對(duì)變異分類中的差異有了更清晰的認(rèn)識(shí)。

認(rèn)識(shí)到現(xiàn)有的注釋框架需要改進(jìn)，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）在2011年創(chuàng)建了拷貝數(shù)變異解釋標(biāo)準(zhǔn)（參考文獻(xiàn)3），并在2015年公布了更新的序列變標(biāo)準(zhǔn) （參考文獻(xiàn)4）。隨著公共和私立機(jī)構(gòu)來(lái)自患者和健康人的變異和表型信息量增加，致病性計(jì)算方法的不斷改進(jìn)，功能研究的日益積累，關(guān)于變異分類的知識(shí)不斷演變。變異分類是一個(gè)持續(xù)變化的過程。對(duì)于曾經(jīng)做過的變異分類進(jìn)行反復(fù)評(píng)估，仍會(huì)不斷受益。

此外，個(gè)體的表型隨著時(shí)間的推移而發(fā)展，在進(jìn)行初始變異分類后，新的相關(guān)表現(xiàn)可能才會(huì)出現(xiàn)。而且，隨著新的具有相同基因型的個(gè)體的增加，對(duì)于一個(gè)疾病的表型譜的認(rèn)識(shí)也在增加。 因此，在一個(gè)個(gè)體中看到的變異序列的影響可能并不總是清晰的，而且在變異序列賊初被發(fā)現(xiàn)時(shí)，這些變異序列可能并沒有報(bào)道。由于許多臨床基因分析無(wú)法明確一個(gè)或多個(gè)明確的致病性改變，不能充分解釋受檢者的臨床表征，在研究尋找新的基因疾病和變異序列與疾病的關(guān)系時(shí)，對(duì)基因檢測(cè)的結(jié)果重新分析是至關(guān)重要的。

臨床基因檢測(cè)結(jié)果的解釋發(fā)生改變是讓人期待的。醫(yī)務(wù)人員及臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室都希望使用新出現(xiàn)的證據(jù)對(duì)基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行重新分析以幫助患者和患者家庭得到合適的臨床治療。然而，定期重新評(píng)估DNA的序列變化需要實(shí)驗(yàn)室和臨床醫(yī)生花費(fèi)大量時(shí)間和金錢，卻得不得適當(dāng)?shù)难a(bǔ)償。因此，重新分析應(yīng)當(dāng)使得醫(yī)療效果賊大化，同時(shí)盡量減輕實(shí)驗(yàn)室和醫(yī)療系統(tǒng)的負(fù)擔(dān)。以下要點(diǎn)是為臨床醫(yī)生，臨床實(shí)驗(yàn)室基因檢測(cè)工作者，遺傳咨詢師以及其他健康界從業(yè)員提供的信息指導(dǎo)。更具體地說，本文旨在幫助實(shí)驗(yàn)室制定適用于其具體情況和臨床場(chǎng)景的變異序列和疾病案例重分析的政策和方案以及每種臨床情景所呈現(xiàn)的具體情況。

變異序列的重新評(píng)估

變異序列的重新評(píng)估主要是指對(duì)曾經(jīng)報(bào)道過的變異序列的質(zhì)疑和重新分類。它可能是應(yīng)外在的請(qǐng)求（如臨床醫(yī)生和病人），或者是由實(shí)驗(yàn)室提出?？梢酝ㄟ^系統(tǒng)分析選定的變異序列，也可以是在新的案例中檢測(cè)已報(bào)道過的變異序列。

臨床案例的重新分析

臨床案例的重新分析是指對(duì)一個(gè)外顯子或基因組中的所有變異序列進(jìn)行分析，即包括報(bào)道過的變異序列，也包括未報(bào)道的變異序列。一般來(lái)說，這是在經(jīng)過知識(shí)收集、生物信息分析后用于發(fā)現(xiàn)可能的致病的變異序列。案例重分析可能只是指對(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的變異序列的重新評(píng)價(jià)，或者是，在合適的情況下，重新進(jìn)行整個(gè)分析過程（包括測(cè)序結(jié)果的坐標(biāo)標(biāo)記，變異序列調(diào)出，對(duì)變異序列進(jìn)行過濾和數(shù)據(jù)庫(kù)注釋）。這一過程中可能會(huì)應(yīng)外在的要求而進(jìn)行（如臨床醫(yī)師或病人的要求），或者是應(yīng)實(shí)驗(yàn)室的要求進(jìn)行，以滿足對(duì)生物信息分析工具不斷優(yōu)化的要求，從而對(duì)懸而未決的案例進(jìn)行周期性分析。

總體考慮

• 醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室對(duì)于初始變異分類，變異序列重新評(píng)估和疾病案例再分析應(yīng)當(dāng)有不同的規(guī)定和方案，而且應(yīng)當(dāng)定期檢查和更新（例如，美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)建議至少每?jī)赡暌毁Y審查所有政策和方案），至少每?jī)赡暌淮危?。?dāng)受檢者需要時(shí)，實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)可以提供這些規(guī)定和政策。
• 臨床檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)及時(shí)回應(yīng)進(jìn)行變異序列重新評(píng)估和疾病案例重新分析的請(qǐng)求。應(yīng)當(dāng)為回應(yīng)這些請(qǐng)求制定規(guī)章制度。
• 在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部建立并維護(hù)不斷更新的已經(jīng)分類的變異序列數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于提供正確一致的變異序列分類是至關(guān)重要的。
• 臨床實(shí)驗(yàn)室提供的文件（例如，同意書，報(bào)告）應(yīng)包括通過新發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)的臨床相關(guān)性、功能或流行病學(xué)研究而引起的變異序列分類明顯變化。
• 對(duì)基因數(shù)據(jù)的進(jìn)行重新評(píng)估/再分析需要臨床實(shí)驗(yàn)室的專業(yè)服務(wù)時(shí)，可能需要額外的費(fèi)用。建立收費(fèi)機(jī)制，并由人付費(fèi)對(duì)于盡力做到臨床基因檢測(cè)的成功是至關(guān)重要的。
• 除了向臨床醫(yī)生發(fā)布正式報(bào)告外，臨床實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)定期向公共數(shù)據(jù)庫(kù)（例如ClinVar）提交變異序列分類、變異序列重分類和更新的疾病表征信息。提交材料應(yīng)附有支持分類或重新分類的證據(jù)摘要。

變異序列重評(píng)估考慮要點(diǎn)

• 在制定變異序列重新評(píng)估的實(shí)驗(yàn)室政策和方案時(shí)，優(yōu)先考慮使工作的臨床效益賊大化。例如，具有高度確信的描述或目前不被認(rèn)為具有臨床意義的變異序列（即，良性或可能是良性的）的變異序列分類與具有不確定或可能致病性分類變異序列相比，應(yīng)當(dāng)較少地進(jìn)行重新評(píng)估。
• 對(duì)臨床實(shí)驗(yàn)室的全部?jī)?nèi)部變異序列數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行常規(guī)重新評(píng)估可能是不切實(shí)際的。但是，在以下情況下，可以進(jìn)行部分、自動(dòng)審核或優(yōu)先審核。
  • 有了新的數(shù)據(jù)庫(kù)資源（例如，gnomAD）
  • 發(fā)布和/或采用新的/更新的變異評(píng)估方法
  • 發(fā)表了支持新的基因 - 疾病關(guān)系和/或疾病機(jī)制的證據(jù)
• 在重新評(píng)估時(shí)，任何在實(shí)施現(xiàn)行ACMG變異序列分類標(biāo)準(zhǔn)之前的變異序列分類應(yīng)使用當(dāng)前的ACMG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新評(píng)估。
• 使用實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)行的方案進(jìn)行的分類沒有任何不確定時(shí)（致病的，良性）分類時(shí)，可以采用現(xiàn)行變異序列分類方案而不需要重新評(píng)估。