法布雷?。‵abry disease，OMIM# 301500）又稱(chēng)“Anderson-Fabry disease”，由英國(guó)Anderson和德國(guó)Fabry分別于1898年新穎報(bào)道，因此得名^［1］。作為一種罕見(jiàn)的X連鎖遺傳溶酶體貯積癥，其確切的患病率目前尚不清楚，普通人群中預(yù)估患病率為1/100 000^［2］。國(guó)外報(bào)道，新生兒法布雷病發(fā)病率約為1/1 250~1/8 882^{［3, 4, 5, 6］}。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院曾報(bào)道，我國(guó)終末期腎衰竭透析患者中法布雷病患病率為0.12%^［7］。我國(guó)已于2018年將法布雷病列入首批罕見(jiàn)病目錄（第27號(hào)）。而阿加糖酶β和阿加糖酶α的先后獲批上市，為國(guó)內(nèi)該病特異性治療填補(bǔ)了空白。

2013年，我國(guó)法布雷病專(zhuān)家協(xié)作組為規(guī)范該病的診斷和治療，制定“中國(guó)法布里?。‵abry?。┰\治專(zhuān)家共識(shí)”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)2013版共識(shí)）。7年來(lái)，國(guó)內(nèi)外在該病的篩查、診斷、治療方面已有新的進(jìn)展?，F(xiàn)匯總相關(guān)領(lǐng)域的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，組織相關(guān)專(zhuān)家制定“中國(guó)法布雷病診療專(zhuān)家共識(shí)（2021年版）”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)本共識(shí)），本共識(shí)具有臨床指導(dǎo)性和可操作性，為法布雷病臨床診療工作者提供可掌握的、實(shí)用的檢測(cè)手段和治療方案，幫助臨床醫(yī)生進(jìn)一步提高其綜合診治能力與水平，以實(shí)現(xiàn)我國(guó)法布雷病的規(guī)范化診斷與治療。

1. 成立共識(shí)專(zhuān)家組：參與制定本共識(shí)的專(zhuān)家均具有較為豐富的法布雷病診療經(jīng)驗(yàn)，部分專(zhuān)家此前曾參與制定2013版共識(shí)。專(zhuān)家組由14名專(zhuān)家組成，包括成人腎內(nèi)科專(zhuān)家5名，兒童腎內(nèi)科專(zhuān)家3名，兒童內(nèi)分泌、遺傳專(zhuān)家3名，神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)家2名，心內(nèi)科專(zhuān)家1名。本共識(shí)還咨詢(xún)了其他領(lǐng)域的專(zhuān)家意見(jiàn)，包括眼科、皮膚科、呼吸科和遺傳學(xué)專(zhuān)家。

2. 依據(jù)Delphi法制定共識(shí)：首先檢索國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中近10年相關(guān)文獻(xiàn)，主要檢索詞為法布雷病、法布里病、Fabry disease，文獻(xiàn)類(lèi)型包括指南/共識(shí)/專(zhuān)家意見(jiàn)、Meta分析、系統(tǒng)綜述/回顧分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）/非RCT研究等，以及從中外指南和綜述/Meta分析所附參考文獻(xiàn)繼續(xù)擴(kuò)展檢索及篩選，形成共識(shí)文獻(xiàn)庫(kù)。其后，專(zhuān)家組成員根據(jù)國(guó)內(nèi)外賊新指南/共識(shí)及診療經(jīng)驗(yàn)在第一次共識(shí)啟動(dòng)會(huì)上，制定共識(shí)的總體框架和核心信息流。專(zhuān)家分組為共識(shí)各部分查證相關(guān)文獻(xiàn)，形成初稿，并經(jīng)專(zhuān)家組討論制定出第一輪專(zhuān)家函詢(xún)問(wèn)卷（共45個(gè)問(wèn)題）分別發(fā)予各專(zhuān)家投票，每題投票≥75%表示獲得一致意見(jiàn)，未獲得一致意見(jiàn)的問(wèn)題（共16個(gè)問(wèn)題）進(jìn)入第二輪函詢(xún)，兩輪函詢(xún)均未獲得一致意見(jiàn)的問(wèn)題（共11個(gè)問(wèn)題）在定稿會(huì)中再次討論。經(jīng)過(guò)多輪討論和修改，賊終在全體專(zhuān)家成員一致同意下，形成本共識(shí)。

二、法布雷病概況

因位于Xq22.1的GLA基因突變，導(dǎo)致其編碼的α半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-Gal A）活性降低或有效缺乏，造成代謝底物三己糖?；手迹╣lobotriaosylceramides，GL-3）及其衍生物脫乙?；鵊L-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在腎臟、心臟、神經(jīng)、皮膚等大量貯積^［8］，引起相應(yīng)的多臟器病變。病情嚴(yán)重者出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥（如心力衰竭、卒中等）或終末期腎病，甚至過(guò)早死亡^［9］。男性患者預(yù)期壽命減少約15~20年，女性患者減少約6~10年^［2］。

（一）診斷檢測(cè)方法

1. α-Gal A活性檢測(cè)：簡(jiǎn)單快捷，樣本多為外周血白細(xì)胞、血漿、干血紙片（DBS）等^［2］。白細(xì)胞測(cè)定法高效但復(fù)雜^［21］；血漿測(cè)定常出現(xiàn)假陰性結(jié)果；干血紙片法可應(yīng)用于高危人群（腎臟、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)疾病）及家系成員的篩查^{［15， 22］}。但α-Gal A活性檢測(cè)具有一定局限性。男性患者α-Gal A活性嚴(yán)重下降或缺失，可提示患有法布雷病^［23］。女性患者受X染色體隨機(jī)失活的影響，α-Gal A活性水平不一^{［2， 13］}，60%以上的女性患者α-Gal A活性在參考值范圍內(nèi)^［9］。因此，女性患者需結(jié)合基因檢測(cè)、底物及衍生物水平來(lái)明確診斷。

2. 基因檢測(cè)：是診斷的重要檢測(cè)手段，可提取外周血、干血紙片樣本或頭發(fā)毛囊等組織的DNA。除明確診斷外，基因檢測(cè)還能確定基因突變類(lèi)型協(xié)助判斷臨床表型，指導(dǎo)家系篩查^［2］。基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)中，已報(bào)道近1 000種GLA突變^［24］，包括錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變和剪切突變等^{［10， 15， 25］}。經(jīng)典型常見(jiàn)無(wú)義突變、剪切突變和大多數(shù)移碼突變，遲發(fā)型常見(jiàn)錯(cuò)義突變和罕見(jiàn)剪切突變^［10］。但僅有80%左右患者可檢測(cè)到致病基因突變或良性基因突變^{［15， 23］}，對(duì)意義不明的基因變異（variants of unknown significance，VUS）解讀還需結(jié)合底物及衍生物水平、病理等綜合判斷^［5］。

3. 生物標(biāo)志物檢測(cè)：

（1）血漿GL-3水平：是診斷法布雷病常用的生化指標(biāo)^{［8, 9, 10， 26］}，可為VUS患者提供輔助診斷信息^［9, 10］。男性患者血漿GL-3水平明顯高于健康人群^［27］，而女性患者普遍較低，且多處于參考值范圍，因此，對(duì)女性診斷的意義有限^{［8， 28］}。

（2）血漿Lyso-GL-3水平：其敏感度比GL-3更高，且與臨床表型有良好的相關(guān)性^［29］。血漿Lyso-GL-3水平的顯著升高有助于區(qū)分經(jīng)典型和遲發(fā)型^{［8， 30］}，及對(duì)VUS且α-Gal A活性正常（主要是女性患者）或降低的男性/女性患者提供輔助診斷信息^［10］。特別對(duì)男性患者而言，可監(jiān)測(cè)疾病嚴(yán)重度和進(jìn)展^{［8， 20， 31, 32］}。血漿Lyso-GL-3水平對(duì)女性診斷的敏感度高于α-Gal A活性^［31］，但假陽(yáng)性率偏高，診斷值的參考范圍尚待更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持^{［4， 33, 34］}。此外，Lyso-GL-3水平亦可用于評(píng)估酶替代治療（ERT）治療效果^［8］。目前可通過(guò)干血紙片樣本進(jìn)行Lyso-GL-3檢測(cè)^{［29， 35］}。

4. 組織病理學(xué)活檢：具有輔助診斷意義^［13］，可檢測(cè)腎臟、心臟、皮膚或神經(jīng)組織^{［2， 23］}。光鏡下可見(jiàn)相應(yīng)組織細(xì)胞呈空泡改變^［36］；電鏡下可見(jiàn)相應(yīng)組織細(xì)胞（如腎小球臟層上皮細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、心肌細(xì)胞、皮膚汗腺等）胞質(zhì)內(nèi)充滿(mǎn)嗜鋨性“髓樣小體”，小體呈圓形或卵圓形，小體內(nèi)部呈層狀，類(lèi)似洋蔥皮或髓鞘結(jié)構(gòu)，是溶酶體糖脂聚集的典型病理特征^{［15， 36, 37］}，見(jiàn)圖1（圖1A、1B由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科提供，圖1C由北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科提供）。

法布雷病的治療目標(biāo)在于延緩疾病進(jìn)展，改善生活質(zhì)量，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)病率，延長(zhǎng)患者生存期。因此，在對(duì)患者受累臟器初步評(píng)估的基礎(chǔ)上，制定合適的個(gè)體化治療方案，定期檢測(cè)和調(diào)整治療，優(yōu)化患者的疾病管理。

（一）治療前評(píng)估

根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度差異，患者確診后在開(kāi)始治療前需對(duì)疾病嚴(yán)重度進(jìn)行全面、正確的基線評(píng)估，為確定治療方案提供依據(jù)，見(jiàn)表3^{［20， 27］}。

（二）治療方法

1. ERT：ERT通過(guò)外源性補(bǔ)充基因重組的α-Gal A，替代患者體內(nèi)酶活性降低或有效缺乏的α-Gal A，促進(jìn)GL-3的分解，減少GL-3和Lyso-GL-3在器官組織的貯積，減輕患者疼痛程度，減少蛋白尿，并改善其他相應(yīng)癥狀，阻止或延緩多系統(tǒng)病變發(fā)生^{［13， 50, 51, 52］}。目前，ERT藥物包括阿加糖酶β（推薦治療劑量1.0 mg/kg體重，每2周靜脈輸注1次）和阿加糖酶α（推薦治療劑量0.2 mg/kg體重，每2周靜脈輸注1次），這兩種藥物的基因來(lái)源相同，結(jié)構(gòu)和功能相似，具有與天然人類(lèi)α-Gal A相同的氨基酸序列^［53］。自2001年ERT應(yīng)用于臨床后，近20年的臨床實(shí)踐證明，ERT對(duì)法布雷病患者治療高效，及早啟動(dòng)治療患者獲益更大。ERT可顯著減少血漿GL-3和Lyso-GL-3貯積，并長(zhǎng)期維持低水平^［54］。國(guó)外研究提示，高劑量ERT降低血漿Lyso-GL-3水平更顯著^［55］。

（1）ERT的起始治療指征：根據(jù)不同人群分為兒童患者和成人患者，兒童患者的治療指征見(jiàn)表4^{［20， 56］}，成人患者的治療指征見(jiàn)表5^{［2， 10， 23］}。

（2）ERT使用注意事項(xiàng)：ERT相關(guān)不良反應(yīng)多見(jiàn)輸液相關(guān)反應(yīng)，大多是輕至中度，可自行緩解，或減緩輸注速度、給予非甾體抗炎藥、抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素對(duì)輸液相關(guān)反應(yīng)進(jìn)行處理^{［2， 23， 50］}。ERT時(shí)還需注意藥物間相互作用，避免與抑制α-Gal A活性藥物同時(shí)使用，如氯喹、胺碘酮、苯醌或慶大霉素等^{［3， 8， 10， 56］}。當(dāng)患者具有以下體征時(shí)可考慮停止治療，包括治療1年以上未達(dá)臨床緩解，有嚴(yán)重并發(fā)癥而預(yù)期壽命<1年，重度認(rèn)知障礙，嚴(yán)重輸液相關(guān)不良反應(yīng)及患者要求等^［2］。

此外，由于患者溶酶體缺乏α-Gal A活性，ERT可導(dǎo)致抗藥抗體的形成（主要為IgG抗體）^［57］，但關(guān)于抗藥抗體是否影響ERT的臨床療效尚無(wú)一致結(jié)論。高劑量ERT可能會(huì)在輸注過(guò)程中中和抗藥抗體滴度，改善患者預(yù)后^{［58, 59］}。如有檢測(cè)條件，ERT啟動(dòng)后每6個(gè)月進(jìn)行一次抗藥抗體滴度檢測(cè)^{［20， 57］}。

2. 對(duì)癥治療：法布雷病累及多個(gè)組織器官，對(duì)癥治療主要是針對(duì)各臟器受累情況（具體治療方案需專(zhuān)科醫(yī)生評(píng)估），見(jiàn)表6^{［2， 8, 9, 10， 20， 23］}。需注意的是，僅通過(guò)對(duì)癥治療來(lái)管理法布雷病并不合適，對(duì)癥治療并未針對(duì)潛在的法布雷病發(fā)病機(jī)制^［10］。

3. 其他治療方法：分子伴侶療法是一種口服小分子藥物，可選擇性地、可逆性地與結(jié)構(gòu)、功能有缺陷的α-Gal A結(jié)合，穩(wěn)定蛋白構(gòu)象，幫助蛋白正確折疊以發(fā)揮正常功能，增加或恢復(fù)α-Gal A活性，促進(jìn)其運(yùn)輸至溶酶體，以清除貯積的底物，因此又稱(chēng)為酶增強(qiáng)治療^{［2， 10， 20］}。目前臨床使用較多的是米加司他（migalastat，已在加拿大、歐洲等國(guó)家上市，暫未在我國(guó)上市），需注意的是，米加司他僅適用于部分錯(cuò)義突變的法布雷病患者^［25］。

此外，底物減少治療、基因治療及基于mRNA治療等一些新的藥物或治療策略正在臨床試驗(yàn)或研發(fā)中，有望為法布雷病的治療提供新的方向^［63］。

（三）持續(xù)臨床監(jiān)測(cè)

持續(xù)監(jiān)測(cè)法布雷病相關(guān)各臨床參數(shù)，以高效患者獲得較好的個(gè)體化治療^［27］，監(jiān)測(cè)內(nèi)容及頻率見(jiàn)表7^{［10， 64］}。

1. 家系篩查：家系篩查對(duì)發(fā)現(xiàn)新的法布雷病患者有重要意義。目前我國(guó)缺乏法布雷病的流行病學(xué)資料，對(duì)確診的法布雷病患者進(jìn)行家系篩查可幫助臨床發(fā)現(xiàn)潛在的法布雷病患者^［65］，以幫助患者及早接受ERT等治療，改善預(yù)后^［10］。國(guó)外報(bào)道，基于先證者的家系篩查可能平均檢測(cè)出3~5名新患者^［66］。

2. 高危人群篩查：法布雷病在腎臟疾病（慢性腎臟病、透析）、心臟疾病（左心室肥厚、肥厚性心肌?。?、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ毖宰渲校┑热巳褐谢疾÷矢摺Ｎ覈?guó)終末期腎衰竭透析患者中患病率為0.12%^［7］。美國(guó)血液透析患者中的患病率男性為0.21%，女性為0.15%；腎移植患者中男性為0.25%，女性為0；心臟病（含左心室肥厚和肥厚性心肌?。┗颊咧心行詾?.94%，女性為0.90%；卒中患者中男性為0.13%，女性為0.14%^［67］。通過(guò)篩查高危人群，可提高法布雷病的診斷率，及時(shí)采取有效治療措施避免嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生^［22］。干血紙片法檢測(cè)高危人群的α-Gal A活性及Lyso-GL-3水平^［68］，可簡(jiǎn)便、快速、正確地早期篩查法布雷病^［22］。

3. 新生兒篩查：新生兒篩查可通過(guò)檢測(cè)α-Gal A活性、GLA基因等，在臨床癥狀和體征出現(xiàn)之前及早發(fā)現(xiàn)疾病，及早開(kāi)始治療，避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡發(fā)生^{［67, 68, 69, 70］}，目前已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)實(shí)施。美國(guó)伊利諾伊州和華盛頓州的新生兒中，法布雷病的發(fā)病率為1/3 000和1/10 000；意大利為1/3 100^［4］；奧地利為1/3 859^［71］；西班牙男性為1/7 575^［72］；中國(guó)臺(tái)灣男性總體為1/1 250（經(jīng)典型為1/22 570，遲發(fā)型為1/1 390），女性為1/40 840^［3］；日本為1/11 854^［5］。

由于法布雷病是X染色體連鎖遺傳疾病，一般情況下，男性患者的女性后代患病風(fēng)險(xiǎn)100%，男性后代正常；女性患者的男性及女性后代患病風(fēng)險(xiǎn)均為50%^［73］。因此，應(yīng)對(duì)所有育齡的男性和女性患者提供孕前和產(chǎn)前的遺傳咨詢(xún)，以及產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學(xué)診斷^{［2， 10， 20］}。產(chǎn)前診斷應(yīng)先進(jìn)基因檢測(cè)，針對(duì)家系中明確的致病突變進(jìn)行檢測(cè)，并結(jié)合α-Gal A活性檢測(cè)。常規(guī)產(chǎn)前診斷通常在孕11~13周行絨毛穿刺，或于妊娠17~22周行羊膜腔穿刺獲取胎兒細(xì)胞。但產(chǎn)前診斷的結(jié)果不能預(yù)測(cè)攜帶致病突變基因胎兒出生后的發(fā)病年齡、臨床病程或嚴(yán)重程度。相應(yīng)檢查需在有相應(yīng)資質(zhì)的醫(yī)院或機(jī)構(gòu)進(jìn)行。

中國(guó)法布雷病專(zhuān)家協(xié)作組成員（按姓氏漢語(yǔ)拼音排序）：

陳楠（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科）；金瑋（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科）；李雪梅（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué) 院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科）；孟巖（解放軍總醫(yī)院兒科學(xué)部）；歐陽(yáng)彥（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科）；潘曉霞（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科）；邱文娟（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒內(nèi)分泌遺傳科）；邱正慶（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科）；任紅（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科）；魏珉（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科）；徐虹（復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒科醫(yī)院腎臟科）；袁云（北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；張愛(ài)華（南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟科）；張?。ū本┐髮W(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

執(zhí)筆者：

歐陽(yáng)彥 張巍

參考文獻(xiàn)（略）