【佳學(xué)基因檢測(cè)】TP63相關(guān)疾病譜基因解碼、基因檢測(cè)怎么預(yù)約解讀？

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀:

TP63相關(guān)疾病譜是英文TP63-Related Spectrum Disorders的中文翻譯。這是一類由TP63基因突變引起的疾病。該基因編碼p53家族轉(zhuǎn)錄因子之一。p53家族蛋白的功能區(qū)域包括一個(gè)N末端轉(zhuǎn)錄激活區(qū)、一個(gè)中央DNA結(jié)合區(qū)和一個(gè)寡聚區(qū)。該基因通過(guò)采用可變剪接機(jī)制、選擇使用不同的啟動(dòng)子從而產(chǎn)生具有不同基因信息異構(gòu)體，它們?cè)诠δ苌嫌兴煌?。這些異構(gòu)體在皮膚的發(fā)育和維護(hù)、成年干/祖細(xì)胞的調(diào)控、心臟發(fā)育和早衰過(guò)程中發(fā)揮作用。一些異構(gòu)體通過(guò)消除存在DNA損傷的卵母細(xì)胞或睪丸生殖細(xì)胞來(lái)保護(hù)個(gè)體的生殖細(xì)胞。該基因的突變可導(dǎo)致外胚層發(fā)育不全和唇/腭裂綜合癥3 型(EEC3)、手/足裂畸形4 型(SHFM4)、眼瞼粘連-外胚層缺陷-唇裂/腭裂綜合癥、ADULT綜合癥 (指端皮膚-甲緣-淚腺-牙齒)、肢體-乳腺綜合癥、Rap-Hodgkin綜合癥 (RHS) 和口腔頜面裂8型等基因病。需通過(guò)婚前孕致病基因鑒定基因解碼阻斷該基因突變引起的遺傳病。可以通過(guò)基因檢測(cè)阻止TP63相關(guān)疾病譜在后代或者二胎中的出現(xiàn)。根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》，TP63是多種疾病的致病基因。為確何在相關(guān)疾病的檢測(cè)中包含該基因，致病基因鑒定基因檢測(cè)應(yīng)選擇基于基因解碼技術(shù)的致病基因鑒定基因解碼。
 

什么樣的人應(yīng)當(dāng)做TP63相關(guān)疾病譜基因解碼、基因檢測(cè)？

先天性缺指(趾)畸形，外胚層發(fā)育不良和唇裂/腭裂綜合征3型（EEC3)

致病基因鑒定基因解碼將EEC3 ( 604292 ) 的致病基因定位到人類染色體的3q27區(qū)域。先天性缺指(趾)畸形，外胚層發(fā)育不良和唇裂/腭裂綜合征3型（EEC3)是一種常染色體顯性遺傳病，其特征是指趾畸形、外胚層發(fā)育不良和面部裂隙。該區(qū)域的突變還會(huì)產(chǎn)生EEC 樣疾病、肢體-乳腺綜合征 (LMS; 603543) 。對(duì)基因序列的人體結(jié)構(gòu)與功能的信息破解發(fā)現(xiàn)在LMS/EEC3 區(qū)域的 p63 基因存在沒(méi)有血緣關(guān)系的同類型患者中發(fā)現(xiàn)9 個(gè)雜合突變，確立了該基因突變與疾病發(fā)生的因果關(guān)系。其中的八個(gè)突變導(dǎo)致氨基酸取代，解碼基因突變的結(jié)果表明這8個(gè)突變剝奪了正常P63分子所具有的選擇性結(jié)合基因序列并調(diào)節(jié)基因功能的能力。第九個(gè)是是移碼突變，使和P63的功能喪失。

裂手/裂足畸形 4型/手裂足裂畸形4型（SHFM4）

在基因解碼確定P63與SHFM4疾病發(fā)生的因果關(guān)系的過(guò)程中，致病基因鑒定過(guò)程分析了 2 個(gè)多代SHFM4患者家庭中的 p63 基因，分離分析發(fā)現(xiàn)兩個(gè)錯(cuò)義突變，外顯子 5 中的 724A-G突變導(dǎo)致lys194 到 glu 的替換，而外顯子 7 中的 982T-C使得TP63蛋白質(zhì)中的arg280 到 cys 的替換。這些突變導(dǎo)致了疾病的發(fā)生。

瞼緣外-外胚層缺陷-裂隙 (AEC) 綜合征

Hay-Wells 綜合征，也稱為瞼緣外胚層發(fā)育不良-裂隙綜合征 (AEC；106260 )，是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，其特征是先天性外胚層發(fā)育不良，包括脫發(fā)、頭皮感染、指甲營(yíng)養(yǎng)不良、牙齒發(fā)育不全、瞼緣發(fā)育不良和唇裂/ 或腭裂。這一系列臨床癥狀與其他外胚層發(fā)育不良綜合征的一些重疊，包括外胚層發(fā)育不良綜合征 - 唇/腭裂（EEC; 604292），肢體 - 乳房綜合征（LMS ; 603543），肢端皮膚病 -指甲-淚管-牙齒綜合征（成人；103285）和隱性唇裂/腭外胚層發(fā)育不良（CLPED1；225060）。致病基因鑒定基因解碼對(duì)AEC 綜合征患者突變基因信息的解碼鎖定了p63 基因上的8 個(gè)錯(cuò)義突變是8個(gè)家族患者的發(fā)病原因。

ADULT綜合癥

致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)在臨床遺傳學(xué)基因檢測(cè)報(bào)告中列出了TP63基因中的錯(cuò)義突變 ( 603273.0011 )存在于acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth (ADULT) 綜合征 ( 103285 )的病例中。采用高密度基因信息定位技術(shù)（GPS), 突變基因位于人體染色體的3q27。將致病基因定位到染色體上的特定位置是基因解碼技術(shù)的一個(gè)特色。該突變遺傳自健康的父親，其背部和肩部的雀斑是 ADULT 綜合征的少有特征?；蚪獯a還發(fā)現(xiàn)該疾病具有不有效外顯性，也就是遺傳了相關(guān)的致病基因突變，并不一定會(huì)患病。

肢乳綜合癥

在 2 名無(wú)關(guān)的肢體乳房綜合征患者 (LMS; 603543 ), 罕見(jiàn)病致病基因鑒定聯(lián)盟的科技工作者對(duì)TP63基因進(jìn)行測(cè)序并確定了 2 個(gè)不同移碼突變的雜合性，其中一個(gè)是外顯子 13 中的 2-bp 缺失 ( 603273.0012 ) 和外顯子 14 中的 2-bp 缺失 ( 603273.0013 )。在具有 LMS 特征但沒(méi)有肢體異常的丹麥家庭的受影響成員中，基因解碼工程師確定了TP63基因（R643X；603273.0035）中是患者的致病基因突變。該突變的確定有助于患者采用先進(jìn)生殖技術(shù)阻斷疾病在后代的再次出現(xiàn)。

拉普-霍奇金綜合征

對(duì)一名患有 Rapp-Hodgkin 綜合征（RHS； 129400）的 14 歲男性患者所進(jìn)行的致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)TP73L 基因中雜合錯(cuò)義突變 (S545P; 603273.0019 ) 是疾病發(fā)生的根本原因。由于基因內(nèi)在原因的相似性，基因解碼提供了分子數(shù)據(jù)來(lái)支持臨床觀察到的 EEC、AEC 和 RHS不同疾病在臨床表征上的相似性。

口面裂8型

因?yàn)門(mén)P63基因的突變是幾種單基因畸形綜合征的基礎(chǔ)，表現(xiàn)為伴有或不伴有腭裂的唇裂，在對(duì)基因突變的致病性進(jìn)行分析的過(guò)程中，對(duì) 100 名非綜合征性 CL/P 患者的基因的 16 個(gè)外顯子進(jìn)行了突變分析 (OFC8; 618149 )發(fā)現(xiàn)了 21 個(gè)單核苷酸變化，其中 6 個(gè)位于編碼區(qū)，包括 3 個(gè)新的非同義變化：S90L、R313G ( 603273.0021), 和 D564H?；蚪獯a技術(shù)中的基于其氨基酸變化、進(jìn)化保守性、功能重要域中的發(fā)生、預(yù)測(cè)的破壞性功能、從頭發(fā)生以及在 500 個(gè)對(duì)照個(gè)體中不存在而被斷定為這一突變具有致病性。這一發(fā)現(xiàn)完善了TP63基因突變的廣泛表型譜。

分裂手/足畸形6型

在由 WNT10B 基因 ( 601906 ) 突變引起的隱性 SHFM (SHFM6; 225300 )的患者中，通過(guò)基因解碼分析，還檢測(cè)到罕見(jiàn)的TP63插入多態(tài)性的純合性或雜合性( rs34201045 ) 突變。

卵巢早衰 21型

在 2 名沒(méi)有血緣關(guān)系的原發(fā)性閉經(jīng) (POF21; 620311 ) 患者，通過(guò)致病基因突變基因解碼而不是基于數(shù)據(jù)庫(kù)的基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)致病性突變存在于TP63基因賊后一個(gè)外顯子（外顯子 14）上。發(fā)生在TP63的R97P ( 603273.0032 ) 和 R647C ( 603273.0033 )，會(huì)破壞TP63二聚化，導(dǎo)致開(kāi)放活性四聚體構(gòu)象，轉(zhuǎn)錄活性顯著增加。表明 POF 相關(guān)的TP63變異導(dǎo)致卵母細(xì)胞特異性 TAp63-alpha 同種型的組成型激活，增加下游靶標(biāo)的表達(dá)，從而啟動(dòng)卵母細(xì)胞的凋亡途徑。采用基于全外顯子測(cè)序的基因解碼技術(shù)，分析了來(lái)自 1,030 名被診斷為卵巢早衰的中國(guó)女性隊(duì)列的 WES 數(shù)據(jù)，并確定了 8 名無(wú)任何血緣關(guān)系的女性在 TP63 基因中存在雜合突變，其中 3 名患有繼發(fā)性閉經(jīng)和先前報(bào)道的 R647C 突變，以及 1 名患有原發(fā)性閉經(jīng)和 R594X 突變。除了 1 個(gè)突變外，所有突變都發(fā)生在外顯子 14 中；患有原發(fā)性閉經(jīng)的一個(gè)患者在外顯子 13 ( 603273.0034 ) 中存在 1-bp 缺失的雜合子。這些突變通過(guò) Sanger 測(cè)序得到證實(shí)，并且在 ExAC 和/或 gnomAD 數(shù)據(jù)庫(kù)中未發(fā)現(xiàn)或以低次要等位基因頻率存在。功能分析表明，影響 C 端反式激活抑制域的變異破壞了非活性TP63構(gòu)象，產(chǎn)生組成型活性 TAp63-alpha，增加靶基因的表達(dá)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致卵母細(xì)胞耗竭，導(dǎo)致卵巢早衰。

TP63相關(guān)疾病譜基因解碼、基因檢測(cè)怎么預(yù)約解讀？

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