【佳學(xué)基因檢測(cè)】卵巢癌基因檢測(cè)揭示風(fēng)險(xiǎn)與轉(zhuǎn)移過程

基因突變與卵巢癌的發(fā)生

TP53基因的胚系致病性變異已被關(guān)聯(lián)到早期發(fā)生特定譜系常見腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)。李-弗朗梅尼綜合征（LFS）是一種罕見的遺傳性癌癥易感性綜合征，由TP53致病性變異引起。與李-弗朗梅尼綜合征（LFS）相關(guān)的腫瘤譜系包括乳腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等。李-弗朗梅尼綜合征（LFS）的臨床診斷基于以下條件：個(gè)體在45歲前被診斷為肉瘤，一級(jí)親屬在45歲前患有癌癥，以及二級(jí)親屬（一級(jí)或二級(jí)）在45歲前患有癌癥或在任何年齡患有肉瘤。自從基因解碼揭示其發(fā)生的基因原因以來，由于觀察到的表型變異，李-弗朗梅尼綜合征（LFS）的臨床特征已發(fā)生變化。類李-弗朗梅尼綜合征（LFL），被稱為李-弗朗梅尼綜合征（LFS）的非經(jīng)典型或變異型，具有經(jīng)典李-弗朗梅尼綜合征的許多特征，但限制較少。LFL患者表現(xiàn)出在45歲前患有李-弗朗梅尼綜合征（LFS）腫瘤譜系，以及一級(jí)或二級(jí)親屬在60歲前也患有李-弗朗梅尼綜合征（LFS）癌癥譜系。LFL和李-弗朗梅尼綜合征（LFS）都顯著增加了TP53突變攜帶者自童年起患多種癌癥的機(jī)會(huì)。

基因解碼基因檢測(cè)而不是數(shù)據(jù)庫比對(duì)基因檢測(cè)新穎描述了具有李-弗朗梅尼綜合征（LFS）臨床標(biāo)準(zhǔn)患者的TP53變異研究?；蚪獯a研究人員報(bào)告了在五個(gè)家族個(gè)體中TP53基因5-8號(hào)外顯子的胚系變異。據(jù)估計(jì)，70%的李-弗朗梅尼綜合征（LFS）患者與TP53致病性變異相關(guān)。在22個(gè)河南李-弗朗梅尼綜合征（LFS）家族中，佳學(xué)基因收集到了在35歲前，93%的TP53突變攜帶者至少會(huì)發(fā)展出一種癌癥類型。

盡管李-弗朗梅尼綜合征（LFS）被認(rèn)為是一種罕見疾病，但基因解碼指出它在中國的高發(fā)病率。腫瘤致病基因鑒定基因解碼在37名（94.59%）無家族癌癥史的腎上腺皮質(zhì)癌兒童中，有35名在TP53基因的寡聚化域337密碼子（c.1010 G > A）上識(shí)別出一個(gè)特定的胚系變異。2006年，一項(xiàng)針對(duì)30,098名新生兒的研究發(fā)現(xiàn)，p.R337H變異的攜帶者患病率很高（0.3%），高于全球描述的比例（1/5000）。隨后的一項(xiàng)研究評(píng)估了45名LFL/李-弗朗梅尼綜合征（LFS）患者，并在6名患者（13.33%）中發(fā)現(xiàn)了相同的TP53變異。

p.R337H變異也在滿足HBOC標(biāo)準(zhǔn)的乳腺癌患者中占2.5%（3/120），以及在45歲或之前或55歲及以上被診斷為乳腺癌的婦女中占8.6%（70/815）。賊近，一個(gè)臨床腫瘤的基因檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)在南部沒有家族癌癥史的805名散發(fā)性乳腺癌患者中，TP53 p.R337H變異占2.4%。多項(xiàng)人群研究觀察到攜帶致病性胚系TP53變異的婦女中早發(fā)性乳腺癌的患病率。大約5-8%的30歲以下乳腺癌婦女?dāng)y帶有致病性胚系TP53變異。攜帶TP53胚系致病性變異的婦女在60歲時(shí)患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)85%。

p.R337H的高患病率引發(fā)了關(guān)于可能的奠基者效應(yīng)的問題?；谶@一假設(shè)，致病基因鑒定基因解碼分析了22例病例和60名對(duì)照者中的兩個(gè)TP53基因內(nèi)多態(tài)性標(biāo)記，并建議p.R337H胚系變異很可能起源于同一來源。Garritano等人使用覆蓋整個(gè)TP53基因的SNP面板，并得出結(jié)論，這種罕見的單倍型獨(dú)立產(chǎn)生的可能性極低（1/100,000,000），進(jìn)一步強(qiáng)化了這一罕見變異的進(jìn)行基因檢測(cè)的必要性。

如何理解卵巢癌與基因突變的關(guān)系？

針對(duì)您提供的信息，以下是對(duì)Li-Fraumeni綜合征（李-弗朗梅尼綜合征（LFS））及其與TP53基因關(guān)系的歸納和總結(jié)：

Li-Fraumeni綜合征（李-弗朗梅尼綜合征（LFS））概述：

李-弗朗梅尼綜合征（LFS）是一種罕見的、常染色體顯性的癌癥易感性綜合征。

患者從兒童時(shí)期開始即具有非常高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，且一生中具有患多種原發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

與TP53基因的關(guān)系：

李-弗朗梅尼綜合征（LFS）主要由致病性或可能致病性的TP53胚系突變引起。

這些突變多數(shù)為功能喪失（LOF）和顯性負(fù)效應(yīng)（DNE）突變。

腫瘤類型與風(fēng)險(xiǎn)：

與李-弗朗梅尼綜合征（LFS）相關(guān)的癌腫主要包括絕經(jīng)前乳腺癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、腦瘤和腎上腺癌等。

李-弗朗梅尼綜合征（LFS）女性患者的先進(jìn)種腫瘤的檢出中位年齡基本上在31周歲，男性則在46周歲。

臨床診斷和篩查：

李-弗朗梅尼綜合征（LFS）的臨床診斷基于家族癌癥病史和發(fā)病年齡等標(biāo)準(zhǔn)。

癌癥篩查通常建議以全身MRI為中心的評(píng)估，但這種方法沒有考慮個(gè)人或家族的癌癥史以及TP53的變異情況。

TP53基因變異的影響：

TP53基因變異會(huì)影響p53蛋白的功能，從而影響其腫瘤抑制活性。

突變型的p53在抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能上有所缺陷，增加腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)。

流行病學(xué)和遺傳性研究：

估計(jì)70%的李-弗朗梅尼綜合征（LFS）患者與TP53致病性變異相關(guān)。

在某些研究中，如西班牙的22個(gè)李-弗朗梅尼綜合征（LFS）家庭中，93%的TP53突變攜帶者在35歲前至少發(fā)展出一種癌癥類型。

地區(qū)性研究：

盡管李-弗朗梅尼綜合征（LFS）被視為罕見病，但在某些地區(qū)如巴西，有研究報(bào)告了較高的發(fā)病率。

綜上所述，Li-Fraumeni綜合征（李-弗朗梅尼綜合征（LFS））是一種由TP53胚系突變引起的嚴(yán)重遺傳性疾病，導(dǎo)致患者面臨極高的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)李-弗朗梅尼綜合征（LFS）的深入研究有助于我們更好地理解TP53基因在腫瘤抑制中的作用，并可能為早期檢測(cè)和治療提供新的策略。

卵巢癌基因解碼基因檢測(cè)如何獲得其科學(xué)性的

卵巢癌基因解碼基因檢測(cè)共納入83名指標(biāo)患者和217名家庭成員。這些指標(biāo)患者是從2017年至2019年在佳學(xué)基因國際合作項(xiàng)目中經(jīng)過臨床醫(yī)院的臨床遺傳學(xué)門診部招募的。所有患者均根據(jù)《赫爾辛基宣言》簽署了知情同意書，并接受了遺傳咨詢。基因解碼基因檢測(cè)尊從倫理委員會(huì)（CEP）批準(zhǔn)（CEP-CONEP-CAAE：50626315.6.00 00.5078/# 1791010）。檢測(cè)時(shí)收集了外周血樣本，并應(yīng)用了包含社會(huì)人口學(xué)數(shù)據(jù)的問卷。

腫瘤致病基因鑒定基因解碼納入了符合遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合征（HBOC）臨床標(biāo)準(zhǔn)的患者，這些標(biāo)準(zhǔn)基于NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南（NCCN，2021）。符合HBOC標(biāo)準(zhǔn)的患者先前已經(jīng)過檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)BRCA1或BRCA2胚系變異。在收集癌癥家族史信息后，83名指標(biāo)患者共有217名患有癌癥的家庭成員。每位患者均根據(jù)Li Fraumeni綜合征的Chompret標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類。卵巢癌基因解碼分析了符合Chompret標(biāo)準(zhǔn)的40例患者（第1組）和不符合李-弗朗梅尼綜合征（LFS）或LFL標(biāo)準(zhǔn)的43例患者（第2組）的TP53變異。然而，所有家庭都至少有一名家庭成員患有典型的李-弗朗梅尼綜合征（LFS）腫瘤，還有其他幾名親屬患有癌癥（如腸癌、肝癌、前列腺癌和胃癌）?；颊呒易V是使用在線程序Genealogy.com構(gòu)建的。根據(jù)Bougeard等人描述的臨床診斷Li-Fraumeni綜合征的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

基因檢測(cè)如何提聯(lián)遺傳物質(zhì)并進(jìn)行測(cè)序的？

從外周血樣本中提取DNA使用的是PureLink基因組DNA Mini Kit（Invitrogen，卡爾斯巴德，加利福尼亞州，美國）。DNA的完整性和定量分別通過1.5%瓊脂糖凝膠電泳和Qubit熒光計(jì)（Invitrogen，卡爾斯巴德，加利福尼亞州，美國）進(jìn)行評(píng)估。文庫制備和測(cè)序由Jiaxue Genetics（中國北京）進(jìn)行。所有TP53編碼區(qū)及內(nèi)含子-外顯子連接區(qū)的下一代測(cè)序（NGS）使用的是Illumina MiSeq DX平臺(tái)，遵循Illumina（Illumina，圣地亞哥，加利福尼亞州，美國）和Jiaxue Genetics的實(shí)驗(yàn)方案。獲得的序列與hg19參考基因組進(jìn)行比對(duì)。使用腫瘤致病基因鑒定基因解碼進(jìn)行變異調(diào)用和數(shù)據(jù)測(cè)序分析?；蜃儺惖淖⑨屌c文獻(xiàn)和開源生物信息學(xué)工具進(jìn)行比較，如ClinVar， IARC TP53數(shù)據(jù)庫，ABraOM，1000基因組項(xiàng)目，ExAC，dbSNP  和基因組聚合數(shù)據(jù)庫。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院的標(biāo)準(zhǔn)，這些變異被分類為致病性、可能致病性、意義不明確的變異、良性和可能良性。腫瘤致病基因鑒定基因解碼重點(diǎn)關(guān)注致病性變異。