【佳學(xué)基因檢測(cè)】如何根據(jù)患者的身體狀態(tài)選擇腫瘤靶向藥物？
靶向藥物基因檢測(cè)導(dǎo)讀：
在選擇腫瘤靶向藥物的過(guò)程中，患者的身體狀態(tài)是一個(gè)重要的考慮因素。具體選擇哪種藥物，會(huì)受到多個(gè)因素的影響，包括：
1.患者的一般健康狀況：如果患者身體狀況較差，可能無(wú)法承受某些藥物的副作用。在這種情況下，可能會(huì)選擇更溫和、副作用更少的藥物。
2.腫瘤的類(lèi)型和階段：不同的腫瘤類(lèi)型和階段可能需要使用不同的藥物。例如，某些藥物可能只對(duì)某些類(lèi)型的腫瘤有效，或者只在腫瘤達(dá)到一定階段時(shí)才有效。
3.患者的基因狀況：基因檢測(cè)可以幫助確定患者是否可能對(duì)特定的腫瘤靶向藥物產(chǎn)生反應(yīng)。例如，某些藥物可能只對(duì)攜帶特定基因突變的腫瘤有效。
4.藥物的副作用：所有藥物都可能有副作用，這些副作用在選擇藥物時(shí)也需要考慮。對(duì)于體能狀況較差的患者，選擇副作用較少的藥物可能更合適。
5.個(gè)人的生活質(zhì)量目標(biāo)：這取決于患者對(duì)治療的期望。一些患者可能更愿意選擇可能帶來(lái)更長(zhǎng)生存期但副作用較大的藥物，而其他患者可能更重視提高生活質(zhì)量，更愿意選擇副作用較少但可能不會(huì)顯著延長(zhǎng)生存期的藥物。
在任何情況下，選擇腫瘤靶向藥物的決定都應(yīng)該在醫(yī)生和患者之間進(jìn)行全面、開(kāi)放的討論之后做出。
根據(jù)體能狀態(tài)選擇靶向藥物的臨床試驗(yàn)證據(jù)設(shè)計(jì)
體能狀況差異的靶向藥物基因檢測(cè)研究設(shè)計(jì)和治療方法
體能狀況差異的靶向藥物基因檢測(cè)研究的目標(biāo)是評(píng)估奧希替尼作為一線治療在攜帶敏感EGFR突變、體能狀態(tài)較差的晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，設(shè)計(jì)為多中心、單臂、二期試驗(yàn)，由胸部腫瘤研究小組(TORG)依據(jù)赫爾辛基宣言進(jìn)行。研究方案如圖1所示。該協(xié)議已經(jīng)獲得臨床研究認(rèn)證審查委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)日期：2020年12月21日；批準(zhǔn)號(hào)：C2020-010）。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)已在臨床試驗(yàn)注冊(cè)處注冊(cè)（注冊(cè)日期：2021年2月12日；注冊(cè)號(hào)：jRCTs041200100）。體能狀況差異的靶向藥物基因檢測(cè)研究的注冊(cè)于2021年2月開(kāi)始，2022年8月結(jié)束。符合條件的患有EGFR突變陽(yáng)性NSCLC且體能狀態(tài)為2至4的患者將接受奧希替尼治療（每日口服80毫克），直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。然而，如果患者在醫(yī)生的評(píng)估下繼續(xù)從治療中獲益，他們可以在固體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）版本1.1定義的進(jìn)展之后繼續(xù)接受奧希替尼治療。
參與患者的入選標(biāo)準(zhǔn)
每位患者的一般狀況將使用東部腫瘤學(xué)協(xié)作組的體能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，體能狀態(tài)≥2的患者將有資格參加此項(xiàng)研究。主要的患者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)列于表1。確認(rèn)患者符合資格后，將會(huì)請(qǐng)求他們提供知情同意?；颊叩淖?cè)始于2021年2月，預(yù)計(jì)將持續(xù)1.5年。
表1:體能狀況差異的靶向藥物基因檢測(cè)研究患者的入組標(biāo)準(zhǔn)
| 納入標(biāo)準(zhǔn) | |
|---|---|
| 1 | 經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的 NSCLC |
| 2 | 具有 EGFR 敏感突變的 NSCLC（外顯子 18 G719X、外顯子 19 缺失、外顯子 21 L858R 和外顯子 21 L861Q） |
| 3 | 患有 III/IV 期癌癥或術(shù)后反復(fù)的不可切除的 NSCLC |
| 4 | 年齡 20 歲或以上 |
| 5 | ECOG PS 2-4 因 NSCLC 且預(yù)期壽命超過(guò) 12 周 |
| 6 | 根據(jù) RECIST 1.1 版至少有一個(gè)可測(cè)量的病變 |
| 7 | 既往未接受細(xì)胞毒性化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑或靶向藥物，包括 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑 |
| 8 | 注冊(cè)前14天內(nèi)提供足夠的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù) |
| a) 中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1500/mm 3 | |
| b) 血紅蛋白≥9.0 g/dL | |
| c) 血小板計(jì)數(shù)≥100,000/mm 3 | |
| d) 天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶≤正常值上限的2.5倍 | |
| e) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶≤2.5倍正常值上限 | |
| f) 總膽紅素≤正常值上限的1.5倍 | |
| g) 肌酐≤正常值上限的1.5倍或肌酐清除率<50mL/min（Cockcroft-Gault公式） | |
| h) SpO 2 ≥ 90%（有或沒(méi)有氧療） | |
| 9 | 書(shū)面知情同意書(shū) |
| 排除標(biāo)準(zhǔn) | |
| 1 | EGFR 外顯子 20 插入 |
| 2 | 同時(shí)或異時(shí)活動(dòng)性雙重惡性腫瘤 |
| 3 | 有間質(zhì)性肺病、藥物性肺炎、需要全身類(lèi)固醇治療的放射性肺炎或活動(dòng)性間質(zhì)性肺炎病史 |
| 4 | 無(wú)法攝入或出現(xiàn)頑固性惡心和嘔吐 |
| 5 | 存在需要抗生素的活動(dòng)性感染 |
| 6 | 嚴(yán)重心理障礙 |
| 7 | 活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移 |
| 8 | 嚴(yán)重不受控制的醫(yī)療狀況 |
| 9 | 類(lèi)固醇全身給藥 4 周或更長(zhǎng)時(shí)間（允許 20 毫克/天以?xún)?nèi)的潑尼松龍等效劑量） |
| 10 | 由于合并癥導(dǎo)致 ECOG PS 降低 |
| 11 | 入組前 4 周內(nèi)接受過(guò)大手術(shù)或骨髓超過(guò) 30% 的放射治療或廣泛放射 |
| 12 | 靜息心電圖 QT 延長(zhǎng)（QTc ≥ 470 ms） |
| 13 | 對(duì)奧希替尼過(guò)敏史 |
| 14 | 懷孕、目前正在哺乳、妊娠試驗(yàn)結(jié)果呈陽(yáng)性或不愿意在本研究期間采取避孕措施 |
| 15 | 其他不適合本研究的情況 |
治療效果評(píng)估
開(kāi)始治療前，需要進(jìn)行胸部和腹部的計(jì)算機(jī)斷層掃描、大腦的計(jì)算機(jī)斷層掃描或磁共振成像、骨掃描或正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描、血液檢測(cè)、尿液檢測(cè)、心電圖和心臟超聲檢查?；颊咴诨€時(shí)，以及在賊初24周的每6周（±2）和之后的每8周（±2）會(huì)進(jìn)行腫瘤評(píng)估、東部腫瘤學(xué)協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)估以及使用歐洲癌癥研究和治療組織生活質(zhì)量問(wèn)卷（QLQ）-核心生活質(zhì)量問(wèn)卷（C30）和肺癌13（LC13）的患者報(bào)告的結(jié)果評(píng)估。腫瘤反應(yīng)將根據(jù)實(shí)體瘤響應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）版本1.1進(jìn)行評(píng)估。使用美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)版本5.0記錄不良事件。
研究終點(diǎn)
主要的研究終點(diǎn)是奧希替尼一線治療的客觀反應(yīng)率（ORR）。ORR被定義為有效反應(yīng)或部分反應(yīng)為賊佳反應(yīng)的患者比例。然而，開(kāi)始其他抗癌治療后的反應(yīng)評(píng)估并未被考慮在內(nèi)。
次要終點(diǎn)是疾病控制率、體能狀態(tài)改善比例、安全性以及患者報(bào)告的結(jié)果。此外，還將評(píng)估治療失敗的時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期以及總生存期。疾病控制率是有效反應(yīng)、部分反應(yīng)或穩(wěn)定疾病為賊佳反應(yīng)的患者比例。體能狀態(tài)改善的比例被定義為從開(kāi)始治療后的基線提高一個(gè)或更多步驟的患者比例。治療失敗的時(shí)間被定義為從注冊(cè)到新穎疾病進(jìn)展、死亡或停止試驗(yàn)治療的時(shí)間。未進(jìn)行診斷成像的進(jìn)展也包含在疾病進(jìn)展中。未進(jìn)展并在賊后一次訪問(wèn)時(shí)繼續(xù)治療的存活者將在賊后一次觀察日期時(shí)被審查。無(wú)進(jìn)展生存期被定義為從注冊(cè)到確認(rèn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。未發(fā)生疾病進(jìn)展的存活者將在基于RECIST的評(píng)估日期時(shí)被審查。總生存期是從注冊(cè)到死亡的所有原因的時(shí)間。存活者將在賊后一次觀察日期時(shí)被審查。
靶向藥物基因檢測(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析
前一項(xiàng)研究涵蓋了由于體能狀態(tài)較差，不適合接受細(xì)胞毒性化療的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，其中包括30名體能狀態(tài)為2至4的患者中的26名，該研究報(bào)告了吉非替尼一線治療的ORR為66%（90%的置信區(qū)間[CI]為51至80%）。對(duì)于體能狀態(tài)為2至4的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者的EGFR-TKI一線或二線治療的回顧性研究顯示ORR為16.4至70.0%。盡管對(duì)于體能狀態(tài)較差的EGFR突變陽(yáng)性患者的一線奧希替尼的證據(jù)不足，但腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)的前瞻性觀察研究報(bào)告了ORR為56.3%（95% CI: 47.1至78.0%）。這項(xiàng)研究的目的是確認(rèn)吉非替尼單藥治療的相似療效和安全性；因此，ORR的閾值被設(shè)定為45%。在FLAURA試驗(yàn)的體能狀態(tài)為0至1的人群中，奧希替尼和吉非替尼的ORRs分別為75.4和76.4%。由于這項(xiàng)研究的患者應(yīng)該是體能狀態(tài)為2至4，所以預(yù)期的ORR被設(shè)定為70%。以O(shè)RR的閾值為45%，預(yù)期值為70%，單側(cè)顯著性水平為5%，統(tǒng)計(jì)效力為80%，并考慮到不符合資格的患者，樣本量被設(shè)定為30名患者。
滿(mǎn)足關(guān)鍵符合資格標(biāo)準(zhǔn)并至少接受一次試驗(yàn)治療的患者將構(gòu)成全分析集（FAS）。在FAS中，沒(méi)有嚴(yán)重的協(xié)議違規(guī)的分析集被定義為按協(xié)議集。FAS將用于主要療效分析。所有至少接受一次試驗(yàn)治療的患者將進(jìn)行安全性分析。
使用Clopper–Pearson方法估計(jì)ORR的確切90% CI。將基于ORR低于45%閾值的零假設(shè)執(zhí)行單側(cè)顯著性水平為0.05的二項(xiàng)測(cè)試。將估計(jì)疾病控制率和體能狀態(tài)改善比例的95% CI。將計(jì)算EORTC QLQ-C30和LC13的基線變化百分比。將總結(jié)不良事件的賊嚴(yán)重等級(jí)。使用Kaplan-Meier方法估計(jì)治療失敗時(shí)間、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的生存曲線。
肺癌患者身體不好應(yīng)當(dāng)選擇什么樣的靶向藥物？
在佳學(xué)基因所分析的這個(gè)前瞻性研究，研究目的是評(píng)估奧希替尼作為一線治療在體能狀態(tài)較差（≥ 2）的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者中的臨床效益。由于預(yù)后不佳和管理上的顧慮，大多數(shù)臨床試驗(yàn)都排除了體能狀態(tài)較差的患者。對(duì)于體能狀態(tài)較差的、基因檢測(cè)結(jié)果具有EGFR突變的陽(yáng)性患者，關(guān)于奧希替尼一線治療的證據(jù)甚少。因此，關(guān)于本研究的統(tǒng)計(jì)分析設(shè)置，腫瘤基因檢測(cè)基因解碼參考了之前對(duì)體能狀態(tài)較差且攜帶EGFR T790M突變的NSCLC患者的回顧性研究中ORR的置信區(qū)間下限，以及對(duì)體能狀態(tài)較差的患者進(jìn)行奧希替尼一線治療的前瞻性觀察研究，來(lái)估計(jì)ORR的閾值。由于其高反應(yīng)率，分子靶向療法如EGFR-TKIs，可以期待促進(jìn)患者由于肺癌引發(fā)的體能狀態(tài)惡化的改善。盡管積累現(xiàn)實(shí)世界的數(shù)據(jù)非常重要，但即使在體能狀態(tài)較差的患者中，對(duì)治療效果和安全性的前瞻性研究，也可被認(rèn)為對(duì)臨床實(shí)踐有用。腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)的臨床影響將在于識(shí)別更有效的治療方法，使臥床的NSCLC患者能返回日常生活。OPEN/TORG2040研究的結(jié)果將揭示奧希替尼一線治療在體能狀態(tài)較差且?guī)в忻舾蠩GFR突變的NSCLC患者中的臨床效益。
(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)
