【佳學基因檢測】亨廷頓舞蹈癥與耳聾的基因檢測

基因檢測導讀:

亨廷頓舞蹈癥（Huntington's Disease, 亨廷頓舞蹈癥(HD)）是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，其全球平均發(fā)病率為每10萬人中2.71人（Pringsheim et al., 2012）。亨廷頓舞蹈癥(HD)通常在中年期開始顯現(xiàn)，其主要表現(xiàn)包括認知障礙、運動失調(diào)和精神癥狀（Martin and Gusella, 1986; Walker, 2007）。在疾病的晚期，亨廷頓舞蹈癥(HD)患者常常會出現(xiàn)聽覺感知、處理和記憶方面的問題，這些癥狀不僅僅局限于典型的神經(jīng)功能障礙（Josiassen et al., 1984; Lin et al., 2011b）。

亨廷頓舞蹈癥與聽力障礙的關系

研究表明，亨廷頓舞蹈癥與聽力障礙之間存在密切的相關性。Lin et al.（2011b）對19名亨廷頓舞蹈癥(HD)患者進行聽力評估，發(fā)現(xiàn)患者在高頻段的聽閾平均增加了15 dB，而聽覺誘發(fā)電位（ABR）的潛伏期和波間期沒有顯著差異，這表明亨廷頓舞蹈癥(HD)的聽力障礙更多地與外周聽覺通路有關，而非中樞神經(jīng)損傷（Lin et al., 2011b）。然而，其他研究發(fā)現(xiàn)，亨廷頓舞蹈癥(HD)患者雖然聲音感知正常，但在語言理解和聲音來源定位方面顯著下降，表明亨廷頓舞蹈癥(HD)相關的神經(jīng)病理學影響了中央聽覺系統(tǒng)（包括皮層和下丘腦部分）（Beste et al., 2008; Saft et al., 2008; Profant et al., 2017）。Wetter et al.（2005）發(fā)現(xiàn)亨廷頓舞蹈癥(HD)患者的聽覺事件相關電位（ERPs）出現(xiàn)延遲，這種現(xiàn)象也在有亨廷頓舞蹈癥(HD)風險的個體中觀察到，這表明亨廷頓舞蹈癥(HD)相關的聽覺處理功能障礙（Homberg et al., 1986; Josiassen et al., 1988; Wetter et al., 2005）。

亨廷頓舞蹈癥的病理機制

亨廷頓舞蹈癥的經(jīng)典細胞病理特征是突變的亨廷頓蛋白（mHtt）的聚集。突變的亨廷頓基因在第1外顯子中有額外的CAG重復，導致亨廷頓蛋白N末端的多谷氨酸（polyQ）擴展，突變的亨廷頓蛋白會積累并引起神經(jīng)元損失（Macdonald et al., 1993; Mangiarini et al., 1996; Ha and Fung, 2012）。這種神經(jīng)元損失主要影響皮層-紋狀體通路，導致典型的舞蹈癥狀。隨著亨廷頓舞蹈癥(HD)的進展，mHtt會擴散到外周組織，包括內(nèi)耳（Vonsattel and DiFiglia, 1998; Cepeda et al., 2007; Snowden, 2017）。動物模型研究進一步揭示了亨廷頓舞蹈癥(HD)相關的聽覺功能障礙及其病理（表1總結）。

1. R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠：

   • R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠表達mHtt，并在5-6周齡時表現(xiàn)出亨廷頓舞蹈癥(HD)相關的表型。Lin et al.（2011b）發(fā)現(xiàn)，這些小鼠在2個月時ABR閾值提高約10 dB，且在3周后出現(xiàn)了運動缺陷，同時在所有頻率下點擊聲和音調(diào)爆發(fā)的閾值分別提高了30 dB和15 dB。雖然ABR的潛伏期和波間期在R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠和野生型小鼠之間沒有顯著差異，但聽力閾值的變化提示亨廷頓舞蹈癥(HD)影響了聽覺功能（Lin et al., 2011b）。Wang等（2015）的研究發(fā)現(xiàn)，R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠在2-3個月時出現(xiàn)了耳蝸毛細胞功能障礙和聽覺閾值的升高，特別是外毛細胞（OHCs）的相對表達減少，這可能導致聽力敏感性和頻率選擇性的障礙。

2. 亨廷頓舞蹈癥(HD)h(CAG)150小鼠：

   • 亨廷頓舞蹈癥(HD)h(CAG)150小鼠是在亨廷頓基因位點上攜帶150個CAG重復的敲入小鼠，約在10個月齡時開始出現(xiàn)mHtt聚集和亨廷頓舞蹈癥(HD)相關特征。Lin et al.（2011b）發(fā)現(xiàn)，在15個月齡時，這些小鼠的點擊聲和音調(diào)爆發(fā)的ABR閾值在4和8 kHz頻率下分別增加約20 dB，但在16和32 kHz頻率下沒有顯著差異，因為野生型小鼠在15個月齡時已出現(xiàn)老年性聽力喪失（Lin et al., 2011b）。此外，在這些小鼠的耳蝸和螺旋神經(jīng)節(jié)中也觀察到mHtt聚集和腦型肌酸激酶（CKB）持續(xù)喪失，這提示mHtt病理學可能影響聽覺系統(tǒng)的中央和外周部分（Perluigi et al., 2005; Sorolla et al., 2008; Kim et al., 2010; Lin et al., 2011b）。

3. mHtt與聽力功能的關系：

   • mHtt聚集可能影響許多轉錄因子，并引發(fā)線粒體功能障礙，導致細胞色素C的釋放和氧化應激（Kim and Kim, 2014）。腦型肌酸激酶（CKB）在耳蝸毛細胞和韌帶中對聽覺功能至關重要，其缺失可能與亨廷頓舞蹈癥(HD)相關的聽覺功能障礙有關。CKB敲除小鼠表現(xiàn)出高音頻聽力喪失，這種喪失可以通過飲食補充肌酸恢復（Shin et al., 2007; Lin et al., 2011c）。

結論與展望

亨廷頓舞蹈癥的聽覺功能障礙已被臨床研究所確認，這些障礙包括聽力損失和聽覺處理功能的紊亂。延遲的聽覺事件相關電位（ERPs）可能是亨廷頓舞蹈癥(HD)的潛在預測指標。目前尚未達成一致意見，關于聽覺感知、處理或辨別是否單獨存在或共同存在于亨廷頓舞蹈癥(HD)中，需要更多的研究目標、詳細的聲學測量和具體的聽覺評估。

在亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠模型中，聽力損失常常出現(xiàn)在運動缺陷之前，并隨著亨廷頓舞蹈癥(HD)的進展而加重。R6/2-亨廷頓舞蹈癥(HD)小鼠和亨廷頓舞蹈癥(HD)h(CAG)150小鼠都表現(xiàn)出顯著的聽力損失，尤其是在低頻率和高頻率范圍內(nèi)。未來的研究應包括對中央聽覺通路（如耳蝸核、上橄欖核和聽覺皮層）的病理學評估，以確定聽覺相關的病變，并指導亨廷頓舞蹈癥(HD)患者及高風險人群的聽覺檢測。通過深入研究亨廷頓舞蹈癥(HD)的聽力障礙及其機制，我們有望為亨廷頓舞蹈癥(HD)的早期診斷和個體化治療提供新的見解。