1. GJA1基因：該基因編碼連接蛋白（connexin 43），主要參與細(xì)胞間的電信號(hào)傳遞。GJA1突變與非綜合征性并指畸形相關(guān)，并可能影響手指和腳趾的分化過(guò)程。

2. HOXD13基因：HOXD13基因在胚胎發(fā)育中扮演重要角色，尤其在四指和腳趾的發(fā)育過(guò)程中。HOXD13突變與非綜合征性并指畸形有關(guān)，它可能通過(guò)調(diào)節(jié)皮膚和骨質(zhì)發(fā)育的途徑來(lái)影響并指畸形的發(fā)生。

3. FGF16基因：纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子16（FGF16）與胚胎發(fā)育中的組織模式形成有關(guān)，它的突變可能導(dǎo)致手指或腳趾的分化異常。

4. LMBR1基因：LMBR1基因與綜合征性和非綜合征性并指畸形都有關(guān)。該基因在胚胎發(fā)育中調(diào)控四指網(wǎng)的形成，其突變可能影響四指的正常發(fā)育。

5. LRP4基因：LRP4基因在與WNT信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的發(fā)育通路中發(fā)揮作用，其突變與Cenani-Lenz綜合征相關(guān)，也可能影響并指的發(fā)生。

6. HOX13基因：HOX13基因也是與并指畸形相關(guān)的重要基因，尤其在綜合征形式的并指中扮演重要角色。

這些基因及其位點(diǎn)的識(shí)別有助于提供精準(zhǔn)的診斷和篩查方法，尤其是在產(chǎn)前診斷中，當(dāng)傳統(tǒng)的放射診斷方法難以實(shí)施時(shí)，基因檢測(cè)提供了一個(gè)有效的替代方案。

并指基因檢測(cè)的科學(xué)性

并指基因檢測(cè)的科學(xué)性體現(xiàn)在幾個(gè)方面：

1. 遺傳異質(zhì)性：并指畸形的遺傳基礎(chǔ)非常復(fù)雜，不同基因的突變可以導(dǎo)致類(lèi)似的表型。例如，LRP4基因突變與Cenani-Lenz綜合征相關(guān)，但其他基因如APC也能導(dǎo)致類(lèi)似的表型。這表明并指畸形的遺傳機(jī)制可能涉及多個(gè)基因和信號(hào)通路。

2. 非編碼區(qū)域和內(nèi)含子變異：基因檢測(cè)不僅關(guān)注外顯子中的突變，還需要考慮內(nèi)含子和非編碼區(qū)域中的變異，這些區(qū)域可能也會(huì)對(duì)基因功能產(chǎn)生影響。例如，表觀遺傳學(xué)的變異和非編碼RNA可能會(huì)影響基因表達(dá)，進(jìn)而影響并指的發(fā)生。

3. 多路徑通路的參與：并指畸形的發(fā)生不僅涉及WNT、Notch和ADAMTS信號(hào)通路，還可能涉及其他尚未明確的通路。因此，基因檢測(cè)不僅要關(guān)注已知的關(guān)鍵基因，還應(yīng)考慮這些基因之間的相互作用。

4. 表型異質(zhì)性：并指畸形的表型異質(zhì)性意味著同一基因的突變可能在不同個(gè)體中表現(xiàn)出不同的癥狀或嚴(yán)重程度。這要求基因檢測(cè)不僅要識(shí)別出突變，還需要結(jié)合具體的臨床表現(xiàn)來(lái)解讀結(jié)果。

并指基因檢測(cè)的意義

并指基因檢測(cè)具有重要的臨床和研究意義：

1. 早期診斷和干預(yù)：通過(guò)基因檢測(cè)可以在產(chǎn)前或出生后早期診斷并指畸形，從而采取早期干預(yù)措施。這對(duì)于減少并指畸形對(duì)患者生活質(zhì)量的影響具有重要意義。

2. 個(gè)體化治療：基因檢測(cè)提供的詳細(xì)遺傳信息有助于制定個(gè)體化的治療方案。例如，對(duì)于不同基因突變導(dǎo)致的并指畸形，可以根據(jù)具體的突變類(lèi)型選擇最適合的干預(yù)措施。

3. 篩查和預(yù)防：在產(chǎn)前篩查中應(yīng)用基因檢測(cè)，可以識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)的胎兒，從而提供針對(duì)性的監(jiān)測(cè)和干預(yù)。特別是在高風(fēng)險(xiǎn)家庭中，基因檢測(cè)可以幫助識(shí)別潛在的遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

4. 研究和新治療的開(kāi)發(fā)：基因檢測(cè)不僅幫助理解并指畸形的遺傳機(jī)制，還有助于開(kāi)發(fā)新的治療方法和生物標(biāo)志物。例如，通過(guò)研究涉及并指畸形的基因和通路，可以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)。

5. 綜合征的分類(lèi)：在一些綜合征中，并指畸形可能是分類(lèi)的重要依據(jù)。例如，在Smith-Lemli-Opitz綜合征（SLOS）中，第二和第三腳趾的并指可以作為診斷的關(guān)鍵特征。

總的來(lái)說(shuō)，并指基因檢測(cè)的位點(diǎn)和科學(xué)性對(duì)于理解和管理并指畸形具有重要的臨床和研究?jī)r(jià)值。通過(guò)進(jìn)一步的研究和技術(shù)進(jìn)步，我們可以期待基因檢測(cè)在并指畸形的早期診斷、個(gè)體化治療和疾病預(yù)防方面發(fā)揮更大的作用。

綜合征性并指遺傳決定因素

根據(jù)《人體手指異常的基因原因》，發(fā)生在人身上的并指畸形有 300 多種綜合征形式，因此其分類(lèi)復(fù)雜，需要借助基因檢測(cè)進(jìn)行明確。并指癥基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析收錄了按照發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分類(lèi)的部分并指綜合征的臨床表征，將其列于表1。

基因	綜合征類(lèi)型	OMIM	常見(jiàn)變異	遺傳方式	臨床表現(xiàn)	如何到致疾病的發(fā)生
1 (a) 編碼區(qū)域中的遺傳決定因素
ROR2	短指癥 B 型（BDB1）	113000	c.1324C.T; p.R441X	AD	短指癥的特征是遠(yuǎn)端指骨發(fā)育不全/發(fā)育不全，伴有遠(yuǎn)端指骨聯(lián)合畸形、腕骨/跗骨融合和部分皮膚并指畸形	促進(jìn) WNT 過(guò)度表達(dá)
SOST	硬化性骨化病	269500	無(wú)義突變	AR	很多病例存在食指和中指皮膚不對(duì)稱(chēng)并指畸形。下頜呈異常方形
LRP4	硬化性骨化病，2	614305	c.3508C > T; p.R1170W and c.3557G > C; p.W1186S	AD, AR	漸進(jìn)性骨骼過(guò)度生長(zhǎng)。并指畸形是一種可變的表現(xiàn)
GLI3	Pallister–Hall 綜合征	146510	單倍體不足，c.1468_1469insG 和 c.1007_1008dupAC	AD	下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、垂體功能障礙、中樞性多指畸形和不同程度的并指畸形	BMP 抑制
	格雷格頭顱多指并指綜合征	175700	c.2374C > T; p.Arg792*	AD	與軸前和軸后多指畸形和可變并指畸形相關(guān)的額葉隆起、舟狀頭畸形和眼距過(guò)寬
LMBR1	三指節(jié)拇指-多指并指綜合征	174500	ZRS 增強(qiáng)子上的 287 位	AD	這種畸形的拇指通常是對(duì)生的，并具有正常的掌骨。并指畸形的程度各不相同
DHCR7	Smith-Lemli-Opitz 綜合征	270400	c.453G > A; p.W151X	AR	影響多個(gè)身體系統(tǒng)，其中 2 和 3 趾并指畸形是常見(jiàn)癥狀
RAB23	卡彭特綜合征	201000	純合無(wú)義/移碼致病變異 c.434 T > A; p.L145X	AR	顱縫早閉、多指并指、肥胖和心臟缺陷
FGFR2	Apert 綜合征	101200	c.755C > G; p.S252W or c.758C > G; p.P253W	AD	顱縫早閉、中面部發(fā)育不全、手足并指畸形，且有骨結(jié)構(gòu)融合的趨勢(shì)	FGF過(guò)度表達(dá)
FGFR1/FGFR2	菲弗綜合征	101600	FGFR1 – p.P252R	AD	1 型為經(jīng)典綜合征，與生活相容，包括顱縫早閉、中面部缺陷、拇指寬、大腳趾寬、短指畸形和可變性并指畸形
TWIST1;FGFR3	Saethre–Chotzen 綜合征	101400	FGFR3 p.P250R, deletion of TWIST1	AD	顱縫早閉、面部畸形、手足畸形。并指畸形的程度也各不相同
HOXD13	短指并指綜合征	610713	多聚丙氨酸收縮，c.950A > G；p.Q317K	n.r	短指畸形和并指畸形（部分皮膚織帶）與少指畸形相關(guān)	視黃酸抑制
LRP4	硬化性骨化病2型	614305	c.1151A > G; p.Tyr384Cys	AD, AR	漸進(jìn)性骨骼過(guò)度生長(zhǎng)。并指畸形是一種可變的表現(xiàn)	Notch 信號(hào)的抑制

其他基因位點(diǎn)/基因突變序列	臨床表現(xiàn)	如何到致疾病的發(fā)生
1 (b) 非編碼區(qū)域中的遺傳決定因素
內(nèi)含子 EMID2	全前腦畸形譜系障礙和嚴(yán)重上肢并指畸形	異位SHH表達(dá)
內(nèi)含子 5 LMBR1	無(wú)多指畸形的皮膚并指畸形	ICD 減少
內(nèi)含子IRF6	范德沃德綜合征（MIM：119,300）	未分類(lèi)
22 個(gè)內(nèi)含子YY1AP1 的外顯子化	Grange 綜合征（MIM：602,531）伴有有效性皮膚并指畸形。手指：右手第三、第四、第五根手指和第三/第四根手指。腳趾：第二/第三根腳趾雙側(cè)皮膚并指畸形	未分類(lèi)
內(nèi)含子 6 KATNB1	先天性小頭畸形、無(wú)腦畸形、身材矮小、多指畸形和牙齒異常	未分類(lèi)
內(nèi)含子 8 FGFR2	Apert 綜合征（MIM 101,200）	未分類(lèi)
IVS8-1G > C 基因突變序列DHCR7	Smith-Lemli-Opitz 綜合征（MIM 270,400）	BMP 抑制
前 ZRS 區(qū)域	TPS（MIM：174,500）	異位表達(dá)

AR常染色體隱性遺傳，AD常染色體顯性遺傳，XLR X 連鎖隱性遺傳，nr由于證據(jù)不足未報(bào)告，EMID2 EMI 結(jié)構(gòu)域含 2，LMBR1肢體發(fā)育膜蛋白 1，IRF6干擾素調(diào)節(jié)因子 6，YY1AP1 YY1 相關(guān)蛋白 1，KATNB1 Katanin，p80 亞基 B1，F(xiàn)GFR2成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 2，TPS拇指多指并指綜合征

編碼區(qū)域的變異

下面列出了一些綜合征及其在典型發(fā)病機(jī)制中每個(gè)相互作用的記錄，但必須注意的是，還存在許多其他綜合征。每種綜合征的遺傳變異列于表?格1。

觀察到的一些主要 WNT 過(guò)度表達(dá)綜合征包括 B 型短指癥 (BDB1) (MIM 113000)、硬化性骨化病 (MIM 269500) 和硬化性骨化病 2 (MIM 614305)。

BDB1 被定位到ROR2基因 (9q22.31)，該基因編碼 WNT 配體（如 WNT5a）的輔助受體。由于已發(fā)現(xiàn) ROR2 的 CRD 與 Frizzled 受體的 WNT 結(jié)合域驚人地相似，因此推測(cè) ROR2 可能與經(jīng)典的 WNT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)。它也被認(rèn)為參與了非經(jīng)典的 WNT-PCP 相互作用，因?yàn)榕c WNT5a 突變小鼠相比，具有突變 ROR2 的小鼠產(chǎn)生相似的表型。硬化性骨化病 2 已被定位到LRP4基因，其中硬化素和 LRP4 之間存在直接相互作用，并且 LRP4 促進(jìn)硬化素介導(dǎo)的 WNT 抑制；這與LRP4突基因突變序列有關(guān)。此外，已知 LRP4 與 Notch 通路的相互作用在進(jìn)化上是保守的，并且LRP4基因中高度保守的 EGF-2 鈣結(jié)合結(jié)構(gòu)域中的純合錯(cuò)義基因突變序列也被推測(cè)可以消除 Notch 信號(hào)傳導(dǎo)。

賊后，在骨硬化癥中，功能喪失的SOST基因變異可能使硬化素抑制 LRP5/6 和卷曲受體復(fù)合物，從而導(dǎo)致 β-catenin 磷酸化和下調(diào)，從而抑制 WNT 信號(hào)相互作用。

被認(rèn)為促進(jìn) BMP 抑制的主要綜合征包括 Pallister-Hall 綜合征 (PHS) (MIM 146510) 和 Greig 頭顱多指并指綜合征 (MIM 175700)、三指節(jié)拇指多指并指綜合征 (TPS) (MIM 174500)、Smith-Lemli-Opitz 綜合征 (SLOS) (MIM 270400) 和 Carpenter 綜合征 (MIM 201000)。PHS 和 GCPS 均與GLI3基因相關(guān)。然而，Pallister-Hall 綜合征與中樞性多指有關(guān)，而 GCPS 涉及前軸和后軸性多指。GLI3基因(7p14) 編碼一種轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子是 SHH 信號(hào)的雙功能下游調(diào)節(jié)劑；與這兩種綜合征都有關(guān)。大多數(shù)GLI3基因變異與GLI3基因單倍體不足有關(guān)，賊終導(dǎo)致 GLI3 激活劑 (GLIA) 或阻遏物 (GLIR) 形成的偏差。TPS 的常見(jiàn)遺傳決定因素包括跨越LMBR1基因的重復(fù)和RAB23基因(6p12.1-q12)，該基因編碼音猬因子 (SHH )信號(hào)的負(fù)調(diào)節(jié)劑，在 Carpenters 綜合征中受到干擾。對(duì)于 SLOS，已知編碼酶 7-脫氫膽固醇 (7-DHC) 還原酶 ( DHCR7 : 11q13.4) 的基因被失調(diào)。據(jù)推測(cè)， DHCR7基因協(xié)調(diào)膽固醇部分和 SHH 信號(hào)傳導(dǎo)，從而控制并指表型的嚴(yán)重程度。

已證實(shí)可促進(jìn) FGF8 過(guò)度表達(dá)的綜合征性指癥主要包括 Apert 綜合征 (MIM 101200)、Pfeiffer 綜合征 (MIM 101600) 和 Saethre-Chotzen 綜合征 (MIM 101400)。FGFR2 基因變異表明該受體在 Apert 綜合征和 Pfeiffer 綜合征中均發(fā)揮作用。P253W 突基因突變序列可能會(huì)擾亂對(duì) FGF10 的配體結(jié)合特異性，導(dǎo)致外胚層中的 FGF10-FGF8 環(huán)過(guò)度刺激 FGF8。對(duì)于 Saethre-Chotzen 綜合征，TWIST1和FGFR1/3基因已被定位到該綜合征。TWIST1被歸類(lèi)為 FGF 的上游調(diào)節(jié)劑，因此調(diào)節(jié) FGF 表達(dá)。

賊后，短指-并指綜合征 (MIM 610713) 與HOXD13基因變異 (多聚丙氨酸收縮和錯(cuò)義變異) 有關(guān)。據(jù)推測(cè)，HOXD13突基因突變序列會(huì)??抑制ECM 中的視黃酸 (RA)。

非綜合征性并指遺傳決定因素

根據(jù)表型多樣性，非綜合征性并指畸形可分為 9 種類(lèi)型（I-IX）（表?（表2），2), 以及相應(yīng)的基因/位點(diǎn)。已發(fā)現(xiàn)的一些基因包括HOXD13、FBLN1、GJA1、LMBR1、LRP4、GREM1（BMP 拮抗劑）、FGF16以及賊近發(fā)現(xiàn)的BHLHA9。

表 2:與非綜合征性并指畸形相關(guān)的假定發(fā)病機(jī)制的基因/位點(diǎn)

非綜合征性并指畸形的類(lèi)型		基因座/基因	OMIM	常見(jiàn)基因突變序列	遺傳方式	臨床表現(xiàn)	發(fā)病原因
I-a	ZD1；對(duì)指畸形；Weidenreich 型	3p21.31	609815	n.r	AD	雙側(cè)、對(duì)稱(chēng)、	n.r
						手指：正常
						腳趾：僅 2/3
I-b	SD1; Lueken型	2q34-q36	185900	n.r	AD	通常，雙側(cè)	n.r
						手指：3/4 手指，皮膚/骨質(zhì)
						腳趾：2/3 腳趾，皮膚
I-c	蒙塔古型	2q31-q32	n.r	c.917G > A; p.R306Q,	AD	通常情況下，雙邊	抑制視黃酸
		HOXD13		c.916C > G; p.R306G		手指：僅限 3/4 手指，皮膚/骨骼
						腳趾：正常
I-d	卡斯蒂利亞型	n.r	n.r	n.r	AD	雙邊	n.r
						手指：正常
						腳趾：4/5 僅腳趾，皮膚
II-a	SPD1；沃爾丁堡型	2q31;	186000	Polyalanine repeat expansions, frameshift deletions, 2q31.1 microdeletion and G11A missense	AD	手指：SPD，中軸（3/4 手指）	抑制視黃酸
		HOXD13				腳趾：SPD，軸后（4/5 個(gè)腳趾）
II-b	SPD2；德比爾型	22q13.3;	608180	t(12;22) (p11.2;q13.3)	AD	手指：SPD 位于中心和軸后	FGFR8 表達(dá)增加
		FBLN1				腳趾：軸后并指畸形
II-c	SPD3; Malik type	14q11.2-q13	610,234	n.r	AD	手指：SPD是核心	n.r
						腳趾：SPD 后軸
III	SDTY3；Johnston-Kirby型	6q21-q23;	186100	nt427G > A and	AD	手指：4/5 根手指有效雙側(cè)并指；第五根手指短小，中指缺失或發(fā)育不全	降低下游 BMP2 表達(dá)，導(dǎo)致 FGF4 和 FGF8 過(guò)度表達(dá)
		GJA1		c.T274C; p.Y92H		腳趾：正常
IV-a	SDTY4；哈斯型	7q36; ZRS (LMBR1)	186200	SHH 調(diào)控元件 (ZRS) 中的雜合變異和重復(fù)	AD	有效性、雙側(cè)性，常伴有多指	改變 ZRS 控制/肢體特定的 SHH 表達(dá)
						手指：所有手指均有蹼；前軸/后軸多指，杯狀手
						腳趾：正常
IV-b	安德森-漢森型	n.r	n.r	n.r	n.r	手指：所有手指均有蹼；前軸/后軸多指，杯狀手	n.r
						腳趾：趾蹼多變，伴有多指畸形
V	SDTY5；Dowd型	2q31;	186300	c.950A > G；p.Q317R，以及多聚丙氨酸擴(kuò)增	AD	有效的	抑制視黃酸
		HOXD13				手指：4/5 手指掌骨融合；掌骨發(fā)育不全 4/5
						腳趾：中軸蹼
VI	連指手套類(lèi)型	n.r	n.r	n.r	AD	單側(cè)的	n.r
						手指：2/5 手指
						腳趾： 2/5 腳趾
VII-a	Cenani-Lenz 型；勺手型	11p12–p11.2;	212780	錯(cuò)義變異賊為常見(jiàn)，c.1117C > T；p.R373W	AR	手指：全骨性并指，掌骨融合，匙頭形狀	WNT 過(guò)表達(dá)
		LRP4				腳趾：全骨性并指畸形，伴有跖骨融合	/推測(cè)會(huì)導(dǎo)致 Notch 信號(hào)抑制
VII-b	少指畸形	15q13.3;	n.r	GREM1和FMN1 1 基因存在 1.7 Mb 重復(fù)	AD	手指：少數(shù)手指變形	BMP 拮抗劑 GREM1（通常受 FGF 抑制）；在突變形式下活躍，抑制 BMP 活性
		GREM1-FMN1				腳趾：趾骨多變
VIII-a	Orel-Holmes type	Xq21.1; FGF16	309630	外顯子 3 中的無(wú)義基因突變序列 p.R179X 和 p.S157X	X-R	手指：4/5 掌骨融合	損害 FGF16-FGFR1 相互作用
						腳趾：正常
VIII-b	勒奇型	n.r	n.r	n.r	AD	手指：4/5 掌骨融合	n.r
						腳趾：正常
IX	MSSD；Malik-Percin 類(lèi)型	17p13.3/	609432	c.311T > C; p.Ile104Thr	AR	手指：中軸骨性并指畸形，伴有指骨退化	異位 FGF8 表達(dá)限制 BMP 抑制
		BHLHA9				腳趾：前軸蹼；遠(yuǎn)端指骨發(fā)育不全

然而，關(guān)于非綜合征性并指癥分類(lèi)也存在一些爭(zhēng)議。多指并指基因解碼的收錄數(shù)據(jù)中有一例皮膚并指癥，發(fā)生在二/五指或三/五指中，而不伴有多指畸形。這種不伴有多指畸形的孤立性并指癥類(lèi)似于 III 型并指癥，后者是由GJA1基因變異引起的，已在四/五指或三/五指中觀察到。然而，盡管與 III 型相似，但作者觀察到 ch7q36.3（ LMBR1區(qū)域）中存在一種變異，該變異與具有相似表型的小鼠的錘狀趾基因座同源。這可能突顯出這是一種遺傳異質(zhì)性的病例，并支持這種類(lèi)型可能是多基因的觀點(diǎn)。

另外兩份關(guān)于 IX 型并指畸形的報(bào)告以第三和第四掌骨骨性愈合為特征，由此相關(guān)的表型略有不同。佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼收錄了一例涉及第二和第三近端指骨的 MSSD 病例，這與 Malik 的原始分類(lèi)不同，并將其歸因于一種新的無(wú)綜合征類(lèi)型。然而，Malik不同意這一觀點(diǎn)，并將其重新歸類(lèi)為與BHLHA9基因相關(guān)的無(wú)綜合征 IX 型。另有一個(gè)基因檢測(cè)案例屬于MSSD 病例，其第二和第三掌骨近端指骨呈三角形，與 Weinrich 的病例??報(bào)告相似，此外還有尺骨半肢畸形（縮短），這是一個(gè)新發(fā)現(xiàn) 。這兩例 MSSD 病例均未進(jìn)行基因檢測(cè)，分類(lèi)結(jié)論基于手部 X 光檢查。如果它映射到同一個(gè)基因，這可能是與BHLHA9基因相關(guān)的一種表型異質(zhì)性。因此，基因檢測(cè)仍然是必不可少的，以便能夠進(jìn)一步評(píng)估這些不一致之處。

應(yīng)用于基因篩查

有關(guān)并指畸形基因的新證據(jù)可能提供一種替代的基因篩查方法，尤其是在幾乎無(wú)法進(jìn)行放射診斷的產(chǎn)前診斷中。非綜合征性并指畸形所涉及的GJA1、HOXD13和FGF16基因涉及第四指網(wǎng)，可以以產(chǎn)前篩查為借口提供診斷選擇，以防止以后出現(xiàn)成角畸形 。LMBR1 、LRP4和HOX13基因在綜合征和非綜合征形式中均被失調(diào)（圖 1）。此外，HOXD13可能能夠調(diào)節(jié)皮膚和骨質(zhì)并指通路。因此，將這些基因納入基因組將擴(kuò)大診斷標(biāo)準(zhǔn)。在診斷過(guò)程中，如果基因檢測(cè)未得出結(jié)論，則篩查側(cè)翼區(qū)域和內(nèi)含子區(qū)域可能很重要。不要忘記，在綜合征中，并指本身的存在有時(shí)可能是對(duì)綜合征進(jìn)行分類(lèi)的決定性因素（例如：SLOS 中的第二/第三腳趾并指）。

進(jìn)一步明確并指發(fā)生的基因原因

非綜合征性并指癥被認(rèn)為具有很好的特征，但相關(guān)的 MSSD 表型存在爭(zhēng)議，兩例病例報(bào)告均未包括 BHLHA9 的基因檢測(cè)，因此不能排除表型異質(zhì)性的可能性。遺傳異質(zhì)性；盡管 Cenani Lenz 表型被歸因于基因LRP4，但也有基因解碼稱(chēng)APC基因具有相同的表型。此外，Qattan 的研究中 III 型并指癥可能證明除了GLI3之外還有另一個(gè)基因座。此外，由于 BMP 是分泌因子，基因表達(dá)模式不會(huì)與功能觀點(diǎn)有效相關(guān)。因此，還需要考慮蛋白質(zhì)分布。此外，了解基因-基因相互作用、非編碼變異和表觀遺傳學(xué)有助于更好地表征并指表型。

對(duì)于第一和第四蹼狀并指畸形，建議在嬰兒 6 月齡左右時(shí)盡早分開(kāi)。因此，除了涉及這些蹼狀并指畸形的其他已知基因外，可以?xún)?yōu)先檢測(cè)與無(wú)綜合征 Castilla 型和 Lerch 型相關(guān)的基因。并指畸形的復(fù)雜性進(jìn)一步增強(qiáng)，因?yàn)橐粋€(gè)基因可能涉及多條通路。已知LRP4基因基因突變序列與 WNT 的過(guò)度表達(dá)有關(guān)，但也有基因突變序列顯示 Notch 信號(hào)傳導(dǎo)被破壞。另一方面，大多數(shù)綜合征并指表型在可能參與的通路方面并沒(méi)有明確下來(lái)，這是因?yàn)楹芏嗷驒z測(cè)沒(méi)有采用更為先進(jìn)的基因解碼技術(shù)。

孟德?tīng)栃誀詈腿蚪M關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的治療靶點(diǎn)更有可能在多因素疾病的臨床研究中取得成功。因此，在這方面進(jìn)行基因檢測(cè)分析對(duì)于醫(yī)生和患者來(lái)說(shuō)都有明確的治療價(jià)值。

并指基因檢測(cè)的共識(shí)性意見(jiàn)

手足的自然發(fā)育是一個(gè)受到嚴(yán)格調(diào)控的過(guò)程，涉及大量基因。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，WNT 經(jīng)典通路導(dǎo)致趾間細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致并指畸形。然而，許多信號(hào)傳導(dǎo)通路還未明確的基因也參與了這一疾病過(guò)程的發(fā)生，大多數(shù)其他通路僅在動(dòng)物研究中進(jìn)行研究。并指發(fā)生的致病基因鑒定基因解碼認(rèn)為，經(jīng)典和非經(jīng)典 WNT 信號(hào)、Notch 信號(hào)、ADAMTS 金屬蛋白酶通路和非編碼區(qū)域中的基因聚集可能協(xié)同作用，以建立正常的肢芽發(fā)育。對(duì)HOXD13、LMBR1、FGF16、BHLHA9進(jìn)行候選基因研究，以了解它們對(duì)皮膚和骨性并指畸形表型的貢獻(xiàn)，可以增強(qiáng)篩查。由于迫切需要進(jìn)行產(chǎn)前基因檢測(cè)，因此GJA1、HOXD13和FGF16基因以及涉及第一和第四個(gè)蹼的其他基因也可能被優(yōu)先考慮?？偟膩?lái)說(shuō)，將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為人類(lèi)研究，尤其是通路圖譜，可以進(jìn)一步解決與并指畸形相關(guān)的遺傳基礎(chǔ)。此外，它將有助于治療并指畸形并促進(jìn)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)