【佳學(xué)基因檢測】腎臟病的致病基因鑒定基因檢測如何糾正臨床的錯(cuò)誤診斷？

基于WES的基因解碼，可以為其他基因檢測檢發(fā)現(xiàn)不了致病基因的病例提供疾病診斷、提前知道治療效果和選擇治療方法，改變了兒科和新生兒的護(hù)理。類似地，WES對于具有非特異性腎臟疾病的表型或病因未知的腎臟疾病的患者可能具有相當(dāng)大的診斷價(jià)值。例如，WES的首批臨床應(yīng)用之一是針對一名表現(xiàn)為低鉀代謝性堿中毒的新生兒，該患者賊初被診斷為巴特綜合征。但是WES在Bartter相關(guān)基因座未發(fā)現(xiàn)致病基因突變，而是在SLC26A3中高度保守的殘基處發(fā)現(xiàn)純合替代突變，臨床隨訪證實(shí)了先天性氯腹瀉的基因診斷（OMIM 214700）。在39例巴特綜合征患者中，另有5例（13%）在SLC26A3發(fā)現(xiàn)了致病基因突變，進(jìn)一步說明致病基因鑒定過基因解碼在分析解決這類臨床診斷中所出現(xiàn)的誤診的可能性。

隨后的研究進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了這一效用。例如，對79名超聲顯示腎臟回聲增強(qiáng)的兒童進(jìn)行外顯子組分析，發(fā)現(xiàn)其中63%的患者存在致病性基因突變。值得注意的是，36%的患者經(jīng)過基因診斷檢測后被發(fā)現(xiàn)是NPHP-RC以外的疾病，而NPHP-RC是通過超聲檢查得到的診斷結(jié)果，這說明在常規(guī)診斷確診為某一種疾病以后，再采用基于全外顯子測序的基因解碼，可以進(jìn)一步確診或者是糾正常規(guī)檢測所做出的診斷結(jié)果。研究人員假設(shè)，對患者的錯(cuò)誤分類反映了腎回聲增強(qiáng)診斷NPHP-RC的非特異性。同樣，33個(gè)診斷為卡庫特的近親家庭通過WES基因檢測得到9個(gè)（27%）家庭的致病性變異；值得注意的是，這些家族中有4個(gè)（44%）是與CAKUT無關(guān)的基因發(fā)生突變，在臨床隨訪中，這些病人的臨床表現(xiàn)被注意到這些病的基他基因原因相一致。

在許多患者中，這些出乎意料之外的基因診斷結(jié)果對管理和治療具有重要意義，包括嚴(yán)格調(diào)節(jié)2型腎源性尿崩癥（OMIM 125800）的鹽和水?dāng)z入量，腎病性胱氨酸?。∣MIM 219800）的半胱胺補(bǔ)充，以及用于原發(fā)性高草酸尿1型的肝腎聯(lián)合移植。

此外，一項(xiàng)對患有家族性或未做出診斷的腎病的成年人進(jìn)行的WES初步研究在92名患者中的22名（24%）發(fā)現(xiàn)了致病基因突變。在病因不明的腎病患者中，診斷率非常高，16名患者中有9名（56%）通過致病基因鑒定基因解碼得到明確診斷。這些診斷包括各種遺傳性腎病，包括阿爾波特綜合征的X連鎖形式、登特病、CHARGE綜合征（OMIM 214800）和HNF1B相關(guān)疾病。除了結(jié)束“診斷之旅”，通過WES基因檢測產(chǎn)生的診斷結(jié)果影響了許多患者的臨床護(hù)理，包括指導(dǎo)治療選擇（例如，具COL4A3-5突變的腎小球腎炎患者要避免使用類固醇），建議相關(guān)腎外共病的后續(xù)檢查和監(jiān)測（例如，HNF1B突變患者的糖尿病和肝功能篩查），以及告知移植預(yù)后和供體的選擇（例如具有疾病反復(fù)低風(fēng)險(xiǎn)和患有登特病的患者中的候選活體相關(guān)供體的基因篩查）。這些發(fā)現(xiàn)支持S對病因不明的腎病患者采用WES基因檢測，特別是強(qiáng)調(diào)老家族性或早發(fā)性腎病患者WES的診斷價(jià)值，并強(qiáng)調(diào)需要在更大的隊(duì)列中進(jìn)一步研究這一領(lǐng)域。