【佳學(xué)基因檢測】白癜風(fēng)發(fā)病的基因檢測找原因

單病例和多病例分析均發(fā)現(xiàn)基因在白癜風(fēng)發(fā)生中的作用

大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示,絕大多數(shù)(91%)白癜風(fēng)病例為"單病例",在病例記錄詢問中，近親中沒有患白癜風(fēng)的情況。而約9%屬于"多病例"家族,白癜風(fēng)病例記錄中患者指稱多多名近親患白癜風(fēng)?；蚪獯a發(fā)現(xiàn),這些多家族的病例體多基因風(fēng)險評分顯著高于單體病例,表明多體病例的多基因突變通常更高。

此外,在白癜風(fēng)多病像家族中,常見的白癜風(fēng)多基因風(fēng)險從未患病個體傳遞給患者親屬,且多基因風(fēng)險評分與患者親屬總?cè)藬?shù)大致成正比（如圖）。即使在一個極大的多病例家族中,雖然存在一種已知的高滲透率罕見FOXD3基因白癜風(fēng)易感變異,但常見變異導(dǎo)致的多基因風(fēng)險也異常高。

通過這些基因解碼過程,無論是單病例，還是白癜風(fēng)多病例家族,通常都是多基因作用的結(jié)果,主要涉及在以單體病例為主的全基因組關(guān)聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)的相同遺傳位點。絕大多數(shù)多體白癜風(fēng)家族攜帶和傳遞著相對較高的常見白癜風(fēng)易感等位基因負(fù)荷(效應(yīng)相對溫和),盡管在至少一些多體家族中,也存在罕見高滲透率的易感變異發(fā)揮作用。

基因位點做為白癜風(fēng)發(fā)病的主要原因

白癜風(fēng)的觸發(fā)和疾病發(fā)作涉及主要的遺傳成分。對白癜風(fēng)病例的流行病學(xué)分析顯示了白癜風(fēng)發(fā)病年齡的雙峰分布，類似于其他一些自身免疫疾病，如1型糖尿病（美國糖尿病協(xié)會，2017年）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（?？傮w而言，白癜風(fēng)發(fā)病的平均年齡為25.9 ± 16.6歲，顯然由兩個重疊的發(fā)病年齡亞組成。早發(fā)型白癜風(fēng)亞組約占病例的38%，平均發(fā)病年齡為10.3 ± 5.6歲；晚發(fā)型白癜風(fēng)亞組約占病例的62%，平均發(fā)病年齡為34.0 ± 14.5歲。 

早發(fā)型和晚發(fā)型白癜風(fēng)亞組的病例的單獨(dú)分析表明，已知的基因組關(guān)聯(lián)研究位點對每個組的貢獻(xiàn)大致相等。然而，對早發(fā)型亞組的分層分析顯示了一種新的、非常強(qiáng)烈的特異性關(guān)聯(lián)，即染色體6上MHC的II類區(qū)域中的一個不常見的插入-刪除基因突變位點。該多態(tài)性突變位點位于一個轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子內(nèi)部，在連鎖不平衡狀態(tài)下與另一個更普遍地與白癜風(fēng)風(fēng)險相關(guān)的MHC II類增強(qiáng)子變體相連。同時攜帶這兩種MHC增強(qiáng)子變體的單倍型特異性地與極端白癜風(fēng)風(fēng)險（OR為8.1）和早期疾病發(fā)作相關(guān)，尤其發(fā)生在大約5至9歲的年齡段。基因信息變化的基因解碼表明，極端風(fēng)險的早發(fā)型單倍型與外周血單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞上HLA-DQB1 mRNA和總HLA-DQ蛋白的增加表達(dá)相關(guān)。HLA II類分子的高表達(dá)可能有助于在這些專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞表面呈現(xiàn)誘發(fā)抗原，從而增加自身反應(yīng)性T細(xì)胞激活和耐受喪失的可能性。 

擴(kuò)展的極端風(fēng)險早發(fā)型MHC增強(qiáng)子單倍型還攜帶經(jīng)典的HLA等位基因HLA-DRB113:01—HLA-DRB301:01—HLA-DQA101:03—HLA-DQB106:03。條件遺傳分析表明，這些經(jīng)典HLA等位基因并不會增加白癜風(fēng)風(fēng)險；相反，非編碼增強(qiáng)子變異似乎推動了白癜風(fēng)風(fēng)險，與早發(fā)型白癜風(fēng)中HLA-DQB1基因表達(dá)升高一致。然而，早發(fā)型白癜風(fēng)亞組患有其他與白癜風(fēng)相關(guān)的自身免疫疾病的患病率顯著較低（17.0%），而晚發(fā)型亞組為（22.4%）。有趣的是，位于極端風(fēng)險早發(fā)型白癜風(fēng)MHC II類單倍型上的HLA-DRB1*13:01，已經(jīng)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和1型糖尿病的保護(hù)作用相關(guān)聯(lián)。因此，這種單倍型可能同時為白癜風(fēng)（早發(fā)病）帶來極端遺傳風(fēng)險，并同時對常與白癜風(fēng)流行病學(xué)相關(guān)的其他自身免疫疾病提供相對保護(hù)。

環(huán)境因素做為白癜風(fēng)發(fā)病的主要因素

盡管白癜風(fēng)的遺傳度為0.80,表明遺傳因素占80%的風(fēng)險,但非遺傳因素(可能是環(huán)境)也占了20%的風(fēng)險。佳學(xué)基因解碼也解構(gòu)了白癜風(fēng)的環(huán)境風(fēng)險因素或誘因。傷風(fēng)苔癤現(xiàn)象在患者中十分常見,暗示皮膚損傷或潛在感染可能與白癜風(fēng)發(fā)病有關(guān)。佳學(xué)基因的進(jìn)一步基因解碼努力積中在解決是單一還是多重誘因累積效應(yīng)賊終導(dǎo)致失去對黑色素細(xì)胞自身抗原的免疫耐受。

一項關(guān)于白癜風(fēng)發(fā)病年齡的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),賊近白癜風(fēng)發(fā)病年齡出現(xiàn)了極顯著的推遲趨勢。研究人員分析了1951-2013年間4406例歐裔新發(fā)白癜風(fēng)病例的回顧性發(fā)病年齡數(shù)據(jù)。令人驚訝的是,研究期間白癜風(fēng)發(fā)病的平均年齡幾乎翻倍,主要變化發(fā)生在1973-2000年期間。1970年前,白癜風(fēng)主要是兒童起病,平均發(fā)病14.6±9.4歲。但大約從1973年開始,發(fā)病年齡以每年4個月的速度推遲,到2004年左右趨于穩(wěn)定,主要是成年發(fā)病,平均發(fā)病年齡30.2±17.3歲。這一趨勢在美國和歐洲病例中有效一致,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過同期人類預(yù)期壽命的增加。

由于基因背景未發(fā)生改變,白癜風(fēng)發(fā)病年齡如此劇烈推移,強(qiáng)烈暗示~1973-2000年間某一主要發(fā)病環(huán)境誘因的暴露或生物學(xué)反應(yīng)降低了。佳學(xué)基因解碼推測可能與此期間防曬霜和皮膚創(chuàng)口護(hù)理的改善有關(guān),減少了皮膚損傷和損傷相關(guān)分子模式及病原體相關(guān)分子模式的釋放從而延遲了白癜風(fēng)發(fā)病。基因解碼的進(jìn)一步工作是明確這一時間上的流行病學(xué)變化是否在其他人群中也有反映,進(jìn)一步比較可能有助于發(fā)現(xiàn)特定強(qiáng)有力環(huán)境誘因或保護(hù)因素的時間變遷。

迄今為止發(fā)現(xiàn)的50多個白癜風(fēng)易感位點均是通過將受影響的病例與未受影響的對照或未受影響的親屬進(jìn)行比較而檢測到的。因此，所有這些位點都與病例與對照狀態(tài)或高風(fēng)險MHC單倍型與早期白癜風(fēng)發(fā)病有關(guān)。佳學(xué)基因解碼正在進(jìn)一步明確這些位點中的任何一個或全部是否還會影響白癜風(fēng)的臨床進(jìn)程，一旦對黑素細(xì)胞抗原的免疫耐受被打破。此外，重要的是要注意，不同的人群的遺傳研究結(jié)果的多基因風(fēng)險評分可能不適用于其他人類超人群，其中不同的風(fēng)險位點和因果等位基因可能占主導(dǎo)地位。 

盡管白癜風(fēng)通常是由多個風(fēng)險等位基因的多基因遺傳引起，其個體效應(yīng)相對較小，但這并不一定普遍成立。罕見的白癜風(fēng)病例可能是由尚未發(fā)現(xiàn)的一種或幾種罕見的高穿透力變異引起的，正如在罕見的Mendelian多重自身免疫綜合征中有時會包括白癜風(fēng)的情況，例如APECED或IPEX。因此，基于低多基因風(fēng)險的已知白癜風(fēng)易感位點進(jìn)行遺傳分析的多重白癜風(fēng)家庭可能有助于發(fā)現(xiàn)賦予極高遺傳風(fēng)險的罕見或個人變異。相反，一些低多基因風(fēng)險的多重家庭可能共享對某種異常和極強(qiáng)的非遺傳環(huán)境觸發(fā)因素的暴露。在任一情況下，探索明顯具有低多基因風(fēng)險的家庭聚集的原因似乎是闡明白癜風(fēng)新的遺傳和非遺傳原因的有希望的下一步。 

的確，關(guān)于白癜風(fēng)的環(huán)境風(fēng)險因素或觸發(fā)因素的了解非常有限。盡管白癜風(fēng)中Koebner現(xiàn)象的頻繁發(fā)生表明皮膚損傷可能起到一定作用，但潛在相關(guān)的環(huán)境暴露數(shù)量龐大，高效跟蹤和測量此類暴露的能力非常有限，因此很難確定從何處開始。賊近的發(fā)現(xiàn)表明，白癜風(fēng)的發(fā)病年齡在大約1973年至2000年間發(fā)生了顯著變化，將以前主要影響兒童的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在主要影響成人的疾病，這表明在大約這一時期內(nèi)暴露于一種或多種重要的白癜風(fēng)環(huán)境觸發(fā)因素發(fā)生了變化。因此，仔細(xì)調(diào)查在大約1973年至2000年間發(fā)生顯著變化的暴露情況可能是一個很好的起點。或者，與早發(fā)白癜風(fēng)相關(guān)的極端風(fēng)險HLA單倍型特指白癜風(fēng)在5至9歲之間發(fā)病，這表明調(diào)查特別與該年齡范圍有關(guān)的暴露可能是另一個很好的起點。同樣，調(diào)查早期白癜風(fēng)發(fā)病但不攜帶極端風(fēng)險、早發(fā)型MHC單倍型的兒童也可能為重要的白癜風(fēng)環(huán)境觸發(fā)因素提供線索。

考慮到白癜風(fēng)的遺傳性相當(dāng)高，白癜風(fēng)風(fēng)險主要是多基因的，涉及當(dāng)前50個GWAS位點，而多基因風(fēng)險評分通過將這些位點相加提供了對遺傳風(fēng)險的相當(dāng)好的評估，因此白癜風(fēng)代表了一個幾乎理想的模型，用于檢驗復(fù)雜疾病遺傳結(jié)構(gòu)和遺傳方式的一般假設(shè)。作為概念驗證，白癜風(fēng)多基因風(fēng)險評分被用作工具，用于探討多重家庭與單純病例中復(fù)雜疾病遺傳方式的一般問題，結(jié)果顯示兩種類型的病例都涉及相同位點的多基因風(fēng)險（Roberts等人，2019a）。類似的發(fā)現(xiàn)也逐漸在其他復(fù)雜疾病中出現(xiàn)，如睪丸癌（Loveday等人，2018年）和偏頭痛（Gormley等人，2018年），這表明復(fù)雜疾病生物學(xué)的這一方面可能是具有普遍意義的。因此，白癜風(fēng)為疾病遺傳結(jié)構(gòu)和個性化醫(yī)學(xué)預(yù)測方面的研究提供了一個特別可行的復(fù)雜疾病模型。