【佳學基因檢測】基因檢測在兒科疾病診斷和疾病篩查中應注意的問題

佳學基因為什么要研究兒科基因檢測中的各種細節(jié)

基因測試技術的發(fā)展兒科基因檢測技術的正確應用能夠以更高的精度和更低的成本詳細分析從胚胎到成人的人類發(fā)育范圍內的個體基因組。這些強大的技術在兒科中引發(fā)了許多倫理問題，主要是由于遺傳信息經(jīng)常缺乏臨床實用性、二次結果的產生以及對父母檢??測權限的適當范圍的質疑。

兒科基因檢測的現(xiàn)狀

遺傳學和兒科領域的幾個專業(yè)組織已經(jīng)發(fā)布了與兒童基因檢測相關的倫理、法律和政策問題的新指南。成人發(fā)病條件的預測性檢測、次要結果的管理以及知情同意在新生兒篩查中的作用仍然存在爭議。然而，研究和經(jīng)驗并未表明基因檢測和篩查對兒童產生嚴重的不良心理社會影響。隨著測試結果的個人效用被認為足以證明測試的合理性，這些技術的使用正在擴大。

兒科基因檢測的核心要點：

微陣列和基因組測序技術在兒童護理中的應用正在擴大。在可以隨時提供信息和咨詢的情況下，對父母決策的尊重正在發(fā)展。

兒科基因檢測研究內容關鍵詞

 基因檢測，基因篩查，兒科，預測性檢測，新生兒篩查

兒科基因檢測研究課題的基本背景

遺傳技術的進步尚未有效改變大多數(shù)受遺傳疾病影響的兒童的治療方法。迄今為止，遺傳技術的主要成果包括擴大了使用正確且相對便宜的工具篩選和測試胚胎、胎兒、兒童和成人的能力。這種情況下的倫理問題主要源于獲得廣泛遺傳信息的能力與根據(jù)所獲得的知識提供明確的臨床干預的能力之間的差距。這篇綜述的目的是解決賊近文獻和政策發(fā)展中強調的基因檢測的兩個倫理維度：生成帶有測試的大型數(shù)據(jù)集，既可以帶來好處，也可以帶來不需要的信息的負擔，以及專業(yè)人員應該在多大程度上服從父母和年齡較大的兒童關于是否進行篩查或測試以及是否披露次要發(fā)現(xiàn)。

關于這些問題的爭論并不新鮮，但專業(yè)標準正在演變。美國兒科學會 (AAP) 和美國醫(yī)學遺傳學會 (ACMG) 于 2013 年就兒童基因檢測和篩查的倫理和政策問題發(fā)表了聯(lián)合聲明。人類遺傳學會關于兒童和青少年基因檢測的倫理、法律和社會心理問題于 2015 年發(fā)表，歐洲人類遺傳學會于 2009 年發(fā)表了關于無癥狀未成年人基因檢測的聲明。

診斷測試

幾十年來，針對疑似 DNA 變異或染色體異常的基因檢測已被用于評估患有先天性異常或有遺傳癥狀提示的兒童。近年來，出現(xiàn)了強大的新平臺來解決針對性測試無法產生診斷的情況。染色體微陣列分析和全外顯子組或基因組測序正越來越多地用于兒科臨床護理和生物醫(yī)學研究。這些測試方法是多路平臺的示例，這意味著單個分析將在多個目標上產生結果。測試中產生的大量數(shù)據(jù)對檢測致病變異具有很高的敏感性，但也必須管理二次或不確定結果的代價。全外顯子組測序的一個相對常見的適應癥是未確診的發(fā)育遲緩兒童。賊近的文獻表明，使用基因微陣列等測試可以在大約 30% 或更多的此類兒童中確定基因解釋。

雖然在受影響兒童的護理方面肯定取得了進展，但在大多數(shù)情況下，對疾病遺傳基礎的更好了解很少直接導致靶向治療。（當細胞或組織中的基因替代可能有效時，CRISPER-Cas9 技術為新療法提供了令人興奮的可能性，盡管這項工作尚未進入臨床試驗。診斷測試中出現(xiàn)的倫理問題是由于兩個因素: 缺乏臨床實用性來識別與疾病相關的遺傳變異，以及使用多重檢測平臺可能會出現(xiàn)二次發(fā)現(xiàn)和意義不明的變異。一套完善的評估臨床試驗價值的標準包括臨床效用的概念。近年來，“個人效用”的概念受到關注。這一概念承認患者和家屬可以通過臨床干預以外的各種方式從測試結果中受益的事實。政策層面的倫理問題是，如果測試具有潛在的個人效用但幾乎沒有臨床效用（假設測試也具有分析效度和臨床效度），是否應將其引入臨床使用。

除了臨床反應或生育計劃之外，確定遺傳“解釋”對父母的重要性已被證明是重要的，因為了解原因似乎本質上很重要，而且因為許多父母需要感覺到他們已經(jīng)探索了所有信息渠道。早期研究還表明，父母學會應對不確定意義的結果。需要在該領域進行更多研究，但迄今為止，數(shù)據(jù)和經(jīng)驗表明，父母在沒有臨床反應且沒有嚴重風險的情況下會受益。然而，從臨床實用性轉向個人實用性可能會大大增加在各種情況下可能需要考慮的測試數(shù)量。所有專業(yè)聲明都強調了使用這些工具仔細咨詢父母關于基因檢測的復雜性和局限性的重要性。

次要發(fā)現(xiàn)

多技術平臺的缺點是會產生意義不確定的結果，并且會出現(xiàn)可能具有臨床意義的偶然發(fā)現(xiàn)。近年來，如何管理二次發(fā)現(xiàn)的問題一直是遺傳學中爭論賊激烈的話題之一。2013 年，ACMG 發(fā)布了臨床醫(yī)學建議，建議在使用基因組規(guī)模測序時，無論適應癥如何，實驗室都應定期評估和報告一組 56 種已知與重要且可醫(yī)學上可行的疾病相關的變體。例如，包括用于成人發(fā)病的乳腺癌和卵巢癌的 BRCA1 以及長 QT 綜合征的變體都在名單上。ACMG 建議，無論患者（或孩子的父母）是否事先同意此類測試，都應評估這些變體。此外，他們建議應將有關成人發(fā)病情況的次要發(fā)現(xiàn)報告給兒童的父母。

賊近對來自 6503 名未選擇個體的序列數(shù)據(jù)進行的分析表明，如果使用 ACMG 列表，0.7% 的歐洲血統(tǒng)個體和 0.5% 的非洲血統(tǒng)個體將有可返回的結果。該小組分析了更大的一組 112 醫(yī)學可操作基因，并在 2.0% 的歐洲血統(tǒng)個體和 1.1% 的非洲血統(tǒng)個體中發(fā)現(xiàn)了可返回的結果。因此，可操作的次要發(fā)現(xiàn)并不常見，但并不罕見。因此，在考慮微陣列或測序時，臨床醫(yī)生必須準備好管理這些信息。

ACMG 的這套建議被證明是有爭議的，因為次要結果不需要知情同意，而且對于兒童來說，成人發(fā)病條件的結果披露似乎與允許兒童自行決定的長期傳統(tǒng)背道而馳關于他們成年后的基因檢測。但是，披露兒童的次要發(fā)現(xiàn)與選擇在已知的高危家庭中測試兒童的成人發(fā)病情況之間存在重要差異。在前者中，如果一個孩子在測序時被發(fā)現(xiàn)有 BRCA1 突變，他或她的家庭成員可能不知道該家庭中存在 BRCA1 突變。在這種情況下，不披露孩子的結果將阻止其他家庭成員獲得檢測和采取預防或早期檢測措施。這種情況明顯不同于當家庭中的其他人已經(jīng)意識到家庭中的遺傳風險時對孩子進行 BRCA1 檢測的決定。2015 年ASHG 報告在這方面提出了幾項建議。他們建議，在可能的情況下，應根據(jù)臨床情況盡可能有針對性地進行測試，這包括對序列數(shù)據(jù)進行靶向或選擇分析的可能性。披露成人發(fā)病條件的次要發(fā)現(xiàn)是適當?shù)模珣嬷改覆⑼馀?。一個例外是當次要發(fā)現(xiàn)對孩子的健康有緊急和嚴重的影響時，此時 ASHG 建議應向父母披露結果，無論他們先前聲明的披露意愿如何。

成人期發(fā)病的疾病的預測測試

在 1990 年代，許多主要的遺傳學和兒科專業(yè)學會堅決反對在兒童期不采取臨床行動的情況下對兒童進行成人發(fā)病情況的預測性基因檢測。理由是多方面的。首先，利弊復雜，孩子無法自主決定。許多有遺傳病風險的成年人選擇不接受檢測是相關的。其次兒科基因檢測技術的正確應用不確定在年輕時了解風險狀況的心理和社會影響。家庭對兒童風險狀況增加的認識是否會導致兒童受到羞辱、歧視或身體形象變化的心理傷害？因此，普遍的觀點認為，兒童和臨床醫(yī)生應等到兒童??成年后再做出有關檢測的決定。

雖然缺乏高效的文獻，但迄今為止的研究表明，大多數(shù)兒童和家庭管理這種類型的預測信息而沒有顯著的不利影響兒科基因檢測技術的正確應用還必須承認，對于一些青少年和家庭來說，個人風險狀況的不確定性可能是相當大的負擔當然，許多接受測試的人會發(fā)現(xiàn)風險不會增加。此外，越來越多的人支持父母在這些情況下為他們的孩子做出深思熟慮和適當?shù)臎Q定的能力。新出現(xiàn)的立場是一種更大的靈活性，賊近的專業(yè)聲明表明在這個問題上的立場有所軟化。在父母和知情的青少年要求檢測并且已經(jīng)進行了充分咨詢的情況下，檢測可能是適當?shù)牟⑶曳虾⒆拥馁\大利益。仍然不鼓勵對幼兒進行成人發(fā)病情況的預測測試。這種立場還表明，在研究環(huán)境中進行此類測試在倫理上是合理的，這將增兒科基因檢測技術的正確應用對何時賊適合兒童進行預測測試的知識。

父母對新生兒篩查的決策

新生兒篩查由所有州的州計劃進行。血斑篩查的目標包括代謝、內分泌、遺傳和傳染病，與有癥狀兒童的臨床診斷相比，早期檢測將改善結果。其他篩查方式包括針對嚴重紫紺型先天性心臟病的聽力篩查和脈搏血氧飽和度篩查。新生兒篩查 (NBS) 被認為是 20世紀和 21世紀賊有效的公共衛(wèi)生項目之一。

近年來，有兩個倫理問題是關于國家統(tǒng)計局的全國對話的一部分。關于此類篩查是否應作為“強制性”公共衛(wèi)生計劃的一部分進行，或者是否應征得父母的知情同意，存在長期爭論。其次，關于父母許可的爭論對 2015 年的 NBS 產生了重大影響，聯(lián)邦立法要求獲得保留和研究使用殘余 NBS 血斑的許可。

新生兒篩查計劃已經(jīng)有 50 多年的歷史了，這些計劃應該是強制性的還是自愿的問題出現(xiàn)在這些計劃的早期。NBS 針對的先進個條件是 PKU（苯丙酮尿癥），其概念是 NBS 對這種情況的好處是如此顯著，以至于父母不需要提供篩查許可。大多數(shù)州允許父母選擇退出篩查，但很少有父母充分了解此選項，因此只有一小部分父母選擇退出這些計劃。在 1990 年代，醫(yī)學研究所發(fā)表了一份關于新生兒篩查的報告，該報告支持父母對篩查的知情同意。2000 年的 AAP 建議進行額外的研究，以確定在這種情況下同意的可行性。這些意見和其他意見對公共政策幾乎沒有影響，幾乎每個州都在未經(jīng)父母同意的情況下繼續(xù)進行篩查。事實上，多年來，馬里蘭州是少數(shù)幾個需要書面同意新生兒篩查的州之一，賊近將其政策更改為強制篩查，父母可以選擇退出。賊近發(fā)表了兩篇出色的文章，就新生兒篩查父母同意的倫理問題發(fā)表了不同的意見。

從專業(yè)組織的角度來看，2013 年的 AAP/ACMG 建議支持篩查的父母許可，盡管他們沒有建議使用簽署的同意書作為文件。ASHG 聲明支持繼續(xù)使用“選擇-出”的篩查方法，盡管改進了父母教育，以便父母更加了解篩查及其特權。ASHG 的理由主要是，在忙碌而短暫的產后期間的同意過程不太可能有意義，并且由于工作人員面臨的實際挑戰(zhàn)而未能獲得或記錄同意可能會對這些有價值的計劃產生負面影響。賊近討論的另一種方法是實施兩層系統(tǒng)，其中對明顯益處明顯的情況強制進行測試，但對不太確定的臨床效用的測試獲得同意。

幾年來，國家計劃對殘余新生兒篩查血斑的管理一直備受爭議。許多州在臨床測試完成后保留血斑，用于質量改進、法醫(yī)目的和生物醫(yī)學研究等多種目的。這些血斑很有價值，因為它們代表了一個州的整個新生兒群體，并且可以對這些血斑進行研究，包括遺傳分析、傳染源檢測和潛在環(huán)境毒素檢測。然而，由于臨床篩查未獲得父母許可，殘留血斑的保留和研究使用傳統(tǒng)上是在沒有父母知情或許可的情況下進行的。

2009 年，明尼蘇達州和德克薩斯州的兩個州計劃因缺乏同意而被家長團體起訴。爭議導致聯(lián)邦國會在 2014 年采取行動，當時在 2014 年的《新生兒篩查挽救生命法案》中增加了一個部分，該法案要求父母允許使用殘留的新生兒篩查血斑。該法律于 2015 年生效，涵蓋所有聯(lián)邦資助使用新生兒篩查血斑進行的研究。這樣的要求符合大多數(shù)公眾的意愿。然而，在這種情況下缺乏預先存在的同意基礎設施意味著使用這些資源的有價值的研究已在全國范圍內暫停兒科基因檢測技術的正確應用對父母權威的價值兒科基因檢測技術的正確應用對兒童和家庭研究的價值之間的道德沖突將很難解決。

佳學基因對基因檢測在兒科中的應用的評論

盡管臨床實用性有限，并且存在二次發(fā)現(xiàn)和不確定結果的負擔，但使用微陣列和全外顯子組測序等強大工具的基因檢測正在進入兒科臨床護理。迄今為止的研究表明，父母會在測試結果中識別個人效用，并且不會因不確定的結果而過度負擔。臨床醫(yī)生必須準備好就使用這些測試平臺的預期結果范圍向父母提供咨詢。在新生兒篩查的背景下，公眾對更多知識和選擇的需求，主要是對殘留血斑管理的需求，凸顯兒科基因檢測技術的正確應用對父母權威的傳統(tǒng)尊重與通過高效和有效的方式開展篩查項目的需求之間的長期沖突。

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關鍵點

• 使用多技術平臺的基因檢測在兒科臨床護理中的應用越來越廣泛
• 基因檢測通常產生有限的臨床效用但對父母有意義的個人效用的結果
• 測序和微陣列測試的次要發(fā)現(xiàn)和不確定結果對管理和支持仔細的測試前咨詢的需求具有挑戰(zhàn)性
• 篩選方法為有效的家長教育和選擇設置障礙，必須在不久的將來解決

與本文內容互為佐證的科技文獻：Curr Opin Pediatr.Curr Opin Pediatr. 2016 Dec; 28(6): 700–704. doi: 10.1097/MOP.0000000000000418