【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)CAV1 rs7804372 (T29107A) 多態(tài)性顯示消化道癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)

消化系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

背景：

Caveolin-1 (CAV1) 是caveolae 的重要結(jié)構(gòu)成分，通過復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞過程，并影響致瘤性。然而，CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性在消化道癌癥中的作用仍然沒有定論。進(jìn)行meta分析評(píng)估CAV1多態(tài)性對(duì)消化道癌易感性的影響，為正確治療提供依據(jù)。

方法：

使用PubMed、EMBASE、Google Scholar和CNKI的數(shù)據(jù)庫(kù)檢索截至2020年6月已發(fā)表的關(guān)于CAV1（rs7804372）多態(tài)性和消化道癌易感性的研究。兩名研究人員分別進(jìn)行了研究篩選、數(shù)據(jù)提取和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估。納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。使用 Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行薈萃分析。

結(jié)果：

納入了 6 項(xiàng)病例對(duì)照研究，包括 2477 名消化道癌癥患者和 2477 名健康對(duì)照。匯總結(jié)果顯示，CAV1 rs7804372（T29107A）多態(tài)性增加了該等位基因發(fā)生消化道癌的風(fēng)險(xiǎn)（T vs. A：優(yōu)勢(shì)比（OR）1.33，95%置信區(qū)間（CI）：1.15-1.53??，P ?< . 01), 純合子 ( TT vs. AA : OR 1.72, 95% CI: 1.31–2.26, P ?< .01), 雜合子 ( TA vs. AA : OR 1.47, 95% CI: 1.21–1.78, P ?< .01) , 顯性 ( TT vs. TA + AA: OR 1.32, 95% CI: 1.18–1.48, P ?< .01) 和隱性比較模型 ( TT + TA vs. AA : OR 1.61, 95% CI: 1.26–2.07, P ?< .01)。

結(jié)論：

消化道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)持續(xù)改進(jìn)團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性可能會(huì)改變消化道癌的發(fā)生，并且CAV1 (rs7804372) 的T等位基因或TT基因型的存在可能會(huì)增加消化道癌的風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞： CAV1，消化道癌，薈萃分析，多態(tài)性

1.簡(jiǎn)介

隨著全球老齡化和不健康生活方式的發(fā)展，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年增加。在全球范圍內(nèi)，消化系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率位居癌癥發(fā)病率前列。消化系統(tǒng)癌癥，特別是食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝細(xì)胞癌，是全球關(guān)鍵的流行病學(xué)健康問題。與其他癌癥相比，消化道癌患者不僅需要接受手術(shù)、放療、化療等綜合治療，還面臨胃腸道功能障礙引起的營(yíng)養(yǎng)不良、腹瀉、便秘等不良反應(yīng)，以及身體機(jī)能和自我調(diào)節(jié)等不良反應(yīng)。人工造口引起的圖像變化。這些問題顯著影響消化道癌患者的預(yù)后。

Caveolin-1 (CAV1) 是小窩的主要膜蛋白，是質(zhì)膜內(nèi)陷的支架蛋白。 CAV1是細(xì)胞膜凹腔的重要結(jié)構(gòu)成分，通過復(fù)雜的細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞過程，并影響致瘤性。Caveolin-1基因家族的結(jié)構(gòu)和功能在不同物種中高度保守，表明其對(duì)維持細(xì)胞功能至關(guān)重要。CAV1 通過磷酸化/去磷酸化信號(hào)與各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用。它在膽固醇和脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞粘附中起重要作用。此外，CAV1參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡、遷移、血管生成等多種信號(hào)通路的調(diào)控，與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。 CAV1 的致癌作用已在幾種腫瘤中得到證實(shí)，這表明 CAV1 是一種新的腫瘤治療靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究探討了 CAV1 多態(tài)性與乳腺癌、食管癌、結(jié)直腸癌、胃癌、易感性之間的關(guān)系]肝細(xì)胞癌、和其他癌癥。然而，CAV1 rs7804372 (T29107A) 多態(tài)性和對(duì)消化道癌的易感性的結(jié)果仍然存在爭(zhēng)議。因此，進(jìn)行這項(xiàng)薈萃分析以驗(yàn)證CAV1 rs7804372 (T29107A) 多態(tài)性對(duì)消化道癌易感性的貢獻(xiàn)，為正確的臨床治療提供證據(jù)。

2.方法

由于消化道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)持續(xù)改進(jìn)團(tuán)隊(duì)的手稿是薈萃分析，因此不需要進(jìn)行倫理審查。該薈萃分析是按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析的先進(jìn)報(bào)告項(xiàng)目指南（PRISMA 聲明）進(jìn)行的。

2.1. 搜索策略和選擇標(biāo)準(zhǔn)

通過PubMed、EMBASE、Google Scholar、CNKI、萬方和VIP數(shù)據(jù)庫(kù)在線檢索CAV1（rs7804372）多態(tài)性與消化道癌易感性相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2020年6月。檢索時(shí)使用以下術(shù)語有價(jià)值的文章：[(CAV1) 或 (Caveolin-1) 或 (caveolin)] 和 [rs7804372 OR T29107A] [多態(tài)性或基因型或突變或變體] 和 [口腔或食道或胃或肝細(xì)胞或結(jié)腸直腸]。人工審查檢索到的文章的參考文獻(xiàn)以識(shí)別其他合格的文章。
1.所有已發(fā)表的研究都必須探索 CAV1 rs7804372 (T29107A) 多態(tài)性與消化道癌之間的關(guān)聯(lián)；
2.病例對(duì)照研究；
3.可以直接獲取或計(jì)算病例和對(duì)照中的基因型分布；
4.可以直接獲取全文。
薈萃分析根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)排除了研究：
1.動(dòng)物或細(xì)胞系研究；
2.系統(tǒng)回顧、薈萃分析和重復(fù)報(bào)告；
3.基因型數(shù)據(jù)分布不可用。
 

2.2. 數(shù)據(jù)提取

使用指定的數(shù)據(jù)提取表，兩名研究者獨(dú)立完成研究篩選、數(shù)據(jù)提取、整理，對(duì)有爭(zhēng)議的部分進(jìn)行討論和協(xié)商，賊終達(dá)成共識(shí)。數(shù)據(jù)提取主要包括先進(jìn)作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、腫瘤分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。New Castle-Ottawa 量表用于評(píng)估每項(xiàng)研究的質(zhì)量。

2.3. 統(tǒng)計(jì)分析

Review Manager 5.3軟件用于分析CAV1基因多態(tài)性的五種遺傳模型，包括等位基因（T vs. A）、純合子（TT vs. AA）、雜合子（TA vs AA）、顯性（TT vs. TA + AA）和隱性比較模型（TT + TA與AA），其中TT是野生型等位基因的純合子，TA是雜合子，AA是突變等位基因的純合子。CAV1之間的比較(rs7804372) 多態(tài)性和消化道癌使用匯總優(yōu)勢(shì)比 (OR) 和 95% 置信區(qū)間 (CI) 表示。采用χ 2檢驗(yàn)和I 2統(tǒng)計(jì)量判斷研究間是否存在異質(zhì)性；P >.10和I 2 ?<50%可以認(rèn)為研究結(jié)果之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整合；P≤.10和I 2 ≥50%可以認(rèn)為研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)整理。對(duì)照組的 Hardy-Weinberg 平衡使用 χ2評(píng)估測(cè)試，并比較對(duì)照組的預(yù)期和實(shí)際基因型頻率。在這項(xiàng)薈萃分析中，P值≤.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3. 結(jié)果

3.1 注冊(cè)研究的特征

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入病例對(duì)照研究6項(xiàng)，其中消化道腫瘤患者2477例，健康對(duì)照2477例?；颊逿基因位點(diǎn)陽性率為74.22%，健康對(duì)照組為68.21%（表???1和???2）。

表1：納入研究的主要特征

表 2：納入研究中對(duì)照和病例的等位基因頻率和基因型分布。

3.2. 異質(zhì)性檢驗(yàn)

χ 2檢驗(yàn)和I 2統(tǒng)計(jì)量用于評(píng)估納入研究的異質(zhì)性。結(jié)果表明，雜合比較模型（TA vs AA）和顯性比較模型（ TT vs TA + AA）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型用于評(píng)估這些比較的合并OR和95% CI。在等位基因（ T vs A）、純合比較模型（TT vs AA）和隱性比較模型（TT + TA vs AA ）中未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性)，隨機(jī)效應(yīng)模型用于評(píng)估這些比較的合并 OR 和 95% CI。

3.3. 敏感性分析和發(fā)表偏倚

進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)估每項(xiàng)研究對(duì)整體結(jié)果的影響，方法是逐個(gè)排除每項(xiàng)研究。結(jié)果表明，沒有獨(dú)立研究對(duì)匯總的 OR 產(chǎn)生顯著影響。漏斗圖用于評(píng)估發(fā)表偏倚。漏斗圖沒有顯示出任何明顯的不對(duì)稱性（圖???1）。

圖1:發(fā)表偏倚的漏斗圖。漏斗圖用于評(píng)估研究的發(fā)表偏倚。漏斗圖的形狀沒有顯示主導(dǎo)模型中顯著不對(duì)稱的任何證據(jù)。

3.4. CAV1（rs7804372）多態(tài)性與消化道癌易感性的Meta分析

關(guān)于CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性與消化道癌之間關(guān)系的薈萃分析結(jié)果總結(jié)在（表???

（表3和圖2–6) 總體匯總結(jié)果顯示，等位基因 ( T vs A : OR 1.33, 95% CI: 1.15–1.53, P ?< .01)、純合子 ( TT vs AA : OR 1.72 ) 中CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性的風(fēng)險(xiǎn)增加, 95% CI: 1.31–2.26, P ?< .01), 雜合子 ( TA vs AA : OR 1.47, 95% CI: 1.21–1.78, P ?< .01), 顯性 ( TT vs TA + AA : OR 1.32, 95 % CI：1.18–1.48，P ?< .01）和隱性比較模型（TT + TA vs AA: OR 1.61, 95% CI: 1.26–2.07, P ?< .01)。

表3：Cav-1 rs7804372基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤易感性的Meta分析

圖 2:等位基因T與A基因型的森林圖?？傮w匯總結(jié)果顯示等位基因比較模型中消化道癌的CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性風(fēng)險(xiǎn)增加（ T vs A：優(yōu)勢(shì)比 1.33，95% 置信區(qū)間：1.15-1.53??，P ?< .01）觀察到納入的研究（I 2 ?= 61%，P ?= .03）。結(jié)果表明，CAV1（rs7804372）多態(tài)性T等位基因攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)是A等位基因攜帶者的1.33倍。

圖 3:TT與AA基因型的森林圖。總體匯總結(jié)果顯示，純合比較模型中消化道癌的CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性風(fēng)險(xiǎn)增加（ TT與AA：優(yōu)勢(shì)比 1.72，95% 置信區(qū)間：1.31-2.26，P ?< .01）。觀察到納入研究的異質(zhì)性（I 2 ?= 53%，P ?= .06）。結(jié)果表明，CAV1（rs7804372）多態(tài)性TT基因型攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)是AA基因型攜帶者的1.72倍。

圖 4:TA 與 AA基因型的森林圖?？傮w匯總結(jié)果顯示，在雜合比較模型中，消化道癌的CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性風(fēng)險(xiǎn)增加（ TA與AA：優(yōu)勢(shì)比 1.47，95% 置信區(qū)間：1.21–1.78，P ?< .01）。在納入的研究中未觀察到異質(zhì)性（I 2 ?= 13%，P ?= .33）。結(jié)果顯示，CAV1（rs7804372）多態(tài)性TA基因型攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)是AA基因型攜帶者的1.47倍。

圖 5:TT 與（TA + AA）基因型的森林圖?？傮w匯總結(jié)果顯示，在顯性比較模型中，消化道癌的CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性風(fēng)險(xiǎn)增加（ TT vs TA + AA：優(yōu)勢(shì)比 1.32，95% 置信區(qū)間：1.18-1.48，P ?< .01）。觀察到納入研究的異質(zhì)性（I 2 ?= 26%，P ?= 0.24）。結(jié)果顯示，CAV1（rs7804372）多態(tài)性TT基因型攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)是（TA+AA）基因型攜帶者的1.31倍。

圖 6:( TT + TA ) 與AA基因型的森林圖?？傮w匯總結(jié)果顯示，在隱性比較模型中，消化道癌的CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性風(fēng)險(xiǎn)增加（ TT + TA與AA：優(yōu)勢(shì)比 1.61，95% 置信區(qū)間：1.26–2.07，P ?< .01）。在納入的研究中未觀察到異質(zhì)性（I 2 ?= 46%，P ?= .10）。結(jié)果顯示，CAV1（rs7804372）多態(tài)性（TT + TA）基因型攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)比AA高1.61倍基因型攜帶者。
 

4 討論

CAV1 是構(gòu)成小窩蛋白的完整膜蛋白的關(guān)鍵成分之一。據(jù)報(bào)道，它與食道癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、等有關(guān), 可以促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。

根據(jù)癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)中BioMuta-單核苷酸變異的結(jié)果，已記錄了CAV1多態(tài)性的45個(gè)修飾殘基和2個(gè)修飾功能殘基，其中一些已被報(bào)道與消化道癌癥相關(guān)。

Yang等新穎報(bào)道了CAV1（rs7804372）多態(tài)性與結(jié)直腸癌的相關(guān)性。他們的結(jié)果表明，CAV1（rs7804372）與結(jié)直腸癌的高易感性相關(guān)，與吸煙狀況對(duì)結(jié)直腸癌易感性有共同影響，CAV1 （rs7804372）多態(tài)性的A等位基因可能作為早期診斷的潛在生物標(biāo)志物，預(yù)測(cè)和癌癥治療的目標(biāo)。Zhang等報(bào)道了CAV1（rs7804372）多態(tài)性與胃癌的相關(guān)性，他們的結(jié)果表明CAV1(rs7804372) 多態(tài)性增加了胃癌的易感性和風(fēng)險(xiǎn)。接受CAV1 (rs7804372) TT單倍型的患者比具有AT或AA單倍型的患者具有更高的胃癌風(fēng)險(xiǎn)和易感性。Bau等報(bào)道CAV1（rs7804372）與口腔癌有關(guān)，CAV1的A等位基因（rs7804372）對(duì)預(yù)防癌癥的發(fā)生起保護(hù)作用，T等位基因可能是一個(gè)危險(xiǎn)因素。CAV1 （rs7804372）的TT基因型可能與口腔癌的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。此外，王等對(duì)于食道癌也得出了同樣的結(jié)論。雖然得到了不同的結(jié)論，但林等人。報(bào)道??CAV1（rs7804372）多態(tài)性與胃癌易感性之間沒有相關(guān)性。Hsu 等人在臺(tái)灣人群中評(píng)估了CAV1基因的六個(gè)單核苷酸多態(tài)性與肝細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系。未觀察到rs7804372多態(tài)性與肝細(xì)胞癌之間存在顯著關(guān)聯(lián)。由于CAV1之間的結(jié)果不一致（rs7804372）多態(tài)性與消化道癌易感性，消化道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)持續(xù)改進(jìn)團(tuán)隊(duì)團(tuán)隊(duì)全面檢索了所有已發(fā)表的關(guān)于消化道癌CAV1（rs7804372）多態(tài)性的研究，并進(jìn)行了薈萃分析，以獲得它們之間的綜合相關(guān)性。

在消化道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)持續(xù)改進(jìn)團(tuán)隊(duì)的研究中，賊終納入了六項(xiàng)研究。為了更詳細(xì)地概述CAV1 (rs7804372) 多態(tài)性與消化道癌之間的關(guān)系，使用了五種遺傳模型。消化道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)持續(xù)改進(jìn)團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，CAV1（rs7804372）多態(tài)性與消化道癌的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，并影響消化道癌的易感性。CAV1 (rs7804372)的T等位基因、TT基因型和TA會(huì)增加患消化道癌的風(fēng)險(xiǎn)。這意味著CAV1（rs7804372）多態(tài)性可以被視為消化道癌早期診斷、發(fā)展和預(yù)后預(yù)測(cè)的潛在生物標(biāo)志物。

由于CAV1（rs7804372）基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤關(guān)系的研究報(bào)道較少，數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和數(shù)據(jù)收集的局限性， CAV1（rs7804372）基因多態(tài)性與年齡、性別、臨床病理特征的關(guān)系沒有進(jìn)行分析。需要更大樣本的進(jìn)一步研究來確認(rèn)CAV1（rs7804372）基因多態(tài)性與消化系統(tǒng)腫瘤之間的關(guān)系。

總之，消化道腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)持續(xù)改進(jìn)團(tuán)隊(duì)證實(shí)CAV1 (rs7804372) 可以作為消化道癌的有價(jià)值的遺傳易感性標(biāo)志物。CAV1（rs7804372）等位基因T的存在比等位基因A的存在消化道癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。靶向等位基因A對(duì)于消化道癌癥的早期診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)和治療具有潛在價(jià)值。

CAV1 rs7804372 (T29107A) polymorphism might be a potential risk for digestive cancers: A protocol for systematic review and meta analysis.

Chen P, Zhang YL, Xue B, Wang JR.

Medicine (Baltimore). 2021 Jun 18;100(24):e26186. doi: 10.1097/MD.0000000000026186.

PMID: 34128850