【佳學基因檢測】基因檢測揭示IV型膽總管囊腫伴多囊腎

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腎囊腫與腎臟腫瘤基因檢測導讀：

背景

膽總管囊腫分為5種。醫(yī)生認為，Caroli病（指V型膽管囊腫）是一種特殊類型的膽管囊腫，由PKHD1基因突變引起，與常染色體隱性多囊腎?。ˋRPKD）有關。目前其他類型的膽總管囊腫與多囊腎病之間沒有明確的關聯(lián)。

案例展示

腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組報告一名 65 歲男性患者出現(xiàn)黃疸、食欲下降和皮膚瘙癢。他的生化檢查結果表明患有阻塞性黃疸病。橫斷面影像顯示 IVA 型膽總管囊腫伴常染色體顯性遺傳多囊腎病 (ADPKD)。由于經(jīng)濟困難，患者采用經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術（PTCD）代替手術。

結論

據(jù)腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組所知，這是第二例IVA型膽總管囊腫與ADPKD并存的病例報告。腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組得出結論，重要的是要意識到上述情況是一種可能性。該病例報告將有助于早期診斷和管理，并可能防止進一步損害肝腎功能。

關鍵詞： 膽總管囊腫，多囊腎病，Caroli病

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背景

膽總管囊腫是可能發(fā)生在肝臟和十二指腸之間膽管任何部分的囊性擴張。Alonso-lej 于 1959 年新穎對膽總管囊腫進行分類 ，Todani 于 1977 年擴展了分類系統(tǒng)，將膽總管囊腫分為 5 種類型。I 型囊腫被細分為 3 種類型。IA 型囊腫是整個肝外膽管樹的明顯囊性擴張，不涉及肝內(nèi)導管。IB型囊腫是肝外膽管的局灶性節(jié)段性擴張。IC 型囊腫是整個肝外膽管的平滑梭形擴張。II型囊腫是肝外導管的離散憩室，與膽總管有狹窄的柄連接。III型囊腫是位于十二指腸壁的膽總管囊腫。IVA 型囊腫是多個肝內(nèi)和肝外擴張。肝內(nèi)導管擴張可以是囊狀、梭形或不規(guī)則的。IVB 型囊腫是多發(fā)性擴張，僅局限于肝外膽管。V型囊腫，也稱為卡羅利病，

膽總管囊腫的病因很復雜。目前推測的病因有多種，包括遺傳因素、胰膽管匯合異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）、胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌因素、膽管上皮異常增生等。Caroli病是一種常染色體隱性遺傳病，由位于染色體6p12的PKHD1基因突變引起；通常，它被認為與常染色體隱性遺傳多囊腎?。ˋRPKD）有關。除與 Caroli 病相關的因素外，先天因素在膽總管囊腫發(fā)病機制中的作用尚不清楚。

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案例展示

男性，65歲，黃疸半月，伴食欲減退，皮膚瘙癢，無腹痛?；颊叽蟊愠拾咨?，尿液呈黃色。經(jīng)體格檢查，該患者表現(xiàn)出貧血的外觀。沒有可檢測到的肝脾腫大。他的腹部平淡無奇，整個腹部也沒有壓痛。體格檢查沒有墨菲征。他以前從未接受過任何影像學檢查。除有20年高血壓病史外，無其他特殊疾病。

血常規(guī)檢查顯示貧血（血紅蛋白，104 g/L），白細胞計數(shù)和血小板在正常范圍內(nèi)。生化檢測結果如下：白蛋白32 g/L，堿性磷酸酶395.1 U/L，γ谷氨酰轉移酶100.4 U/L，丙氨酸氨基轉移酶25.3 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶30.3 U/L，膽紅素331.3 μmol/L，直接膽紅素243 μmol/L，間接膽紅素88.30 μmol/L，肌酐119.7 μmol/L，血尿素氮11.4 mmol/L，eGFR 54.51 ml/(min/1.73 m 2 )。凝血酶原時間和活化部分促凝血酶原激酶時間正常（分別為 11.7 和 29.8 秒）。

磁共振成像（MRI）和磁共振胰膽管造影（MRCP）顯示肝內(nèi)膽管和肝外膽管囊性擴張（圖1）。 。觀察到肝內(nèi)膽管和肝外膽管的囊性擴張導致膽總管囊腫（IVA型）的診斷。左腎的直徑如下：長138.5毫米，寬64.1毫米，厚57.9毫米。右腎的長度、寬度和厚度分別為 154.7 mm、78.6 mm 和 55.8 mm。

圖1:MRCP顯示肝內(nèi)和肝外膽管囊性擴張，指IVA型膽總管囊腫

此外，MRI 顯示多囊腎病的證據(jù)。腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組建議患者家屬進行腎臟影像學檢查。腎臟超聲顯示患者女兒 39 歲有 3 個囊腫。根據(jù)基于超聲的標準，存在 3 個或更多單側或雙側腎囊腫足以確定常染色體顯性多囊腎病的診斷（ADPKD）在 40 歲以下有這種疾病陽性家族史的個體（見補充材料）。腎臟 MRI 顯示每個腎臟有 4 個或更多大小至少 1 cm 的囊腫，反過來，對于 60 歲或以上有 ADPKD 陽性家族史的患者診斷 ADPKD 是可以接受的，腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組的標準符合腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組的標準。 65歲患者。賊后，在 40-59 歲年齡范圍內(nèi)且有陽性家族史的個體的 MRI 上每個腎臟中存在 2 個或更多囊腫且至少 1 cm 是可以接受 ADPKD 診斷的，符合診斷標準由 42 歲患者的兒子，他也出現(xiàn)肝囊腫（見補充材料）。同樣，該患者符合基于 MRI 的診斷標準（圖 2）。該分析提供了遺傳疾病的證據(jù)，揭示了一個患有 ADPKD 的家庭。

圖 2:腎臟 MRI 顯示每個腎臟有 4 個或更多囊腫且 1 cm 或更多可診斷為 ADPKD

由于經(jīng)濟困難，患者決定不接受手術。后來，他實現(xiàn)了經(jīng)皮經(jīng)肝膽管引流術（PTCD）。術后生化檢查結果好轉：白蛋白40.2 g/L，堿性磷酸酶332.9 U/L（正常<120），γ谷氨酰轉移酶75.8 U/L，丙氨酸氨基轉移酶36.9 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶35.5 U/L，膽紅素249.49 μmol/L，直接膽紅素208.87 μmol/L，間接膽紅素40.62 μmol/L，肌酐100.3 μmol/L，血尿素氮9.0 mmol/L。

患者隨訪7個月，截至2020年1月無嚴重事件。膽紅素未進一步升高；此外，他的肌酐和血尿素氮恢復正常。

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討論和結論

現(xiàn)有的關于膽總管囊腫和多囊腎病之間關系的知識應該得到擴展。醫(yī)生認為，Caroli病是由PKHD1基因突變引起的一種特殊類型的膽管囊腫引起的。它與常染色體隱性遺傳多囊腎?。ˋRPKD）有關。目前其他類型的膽總管囊腫與多囊腎病之間沒有明確的關聯(lián)。

ADPKD 賊常見的原因是 PKD1 或 PKD2 的突變 。PKD1 位于 16 號染色體 (16p13.3) 上，編碼多囊蛋白 1 (PC1) 。PKD2 位于 4 號染色體 (4q21) 上，編碼多囊蛋白 2 (PC2) 。PC1 和 PC2 都存在于初級纖毛中。PC1 或 PC2 的缺失與細胞內(nèi)鈣濃度低有關，從而導致腺苷酸環(huán)化酶活性增加、磷酸二酯酶 1 活性降低、環(huán) AMP (cAMP) 濃度過高以及通過激活增殖和分泌途徑進行的囊腫形成 。在少數(shù)患有常染色體顯性遺傳多囊腎或肝病的家庭中發(fā)現(xiàn)了GANAB的雜合突變。加納布編碼葡萄糖苷酶 II 的 α 亞基，這是一種參與 N-連接糖基化的酶，它是控制膜和分泌蛋白的折疊、成熟和運輸?shù)年P鍵控制過程 。值得注意的是，這種酶的 β 亞基由PRKCSH編碼，PRKCSH是常染色體顯性遺傳多囊肝病的主要基因之一 。

膽總管囊腫的特征是進行性膽管擴張和/或囊腫發(fā)展。Babbitt 的理論? 已廣受歡迎，并假設膽管囊腫是由異常的胰膽管接頭 (APBJ) 引起的。胰管和膽總管在乳頭括約肌影響區(qū)域外的部位相遇，形成一條長長的共同通道，導致胰液和膽汁相互回流。通常，胰管內(nèi)的管內(nèi)壓力高于膽管內(nèi)的壓力 ，因此胰液返回膽道的信念是無可爭議的?；钚砸让敢鹉懝鼙诘难装Y和惡化，導致擴張。此外，胰管中較高的壓力會進一步擴大薄壁囊腫。還有另一種理論認為膽管囊腫是先天性的。膽道系統(tǒng)由起源于前腸的肝憩室發(fā)展而來。大約在妊娠第 4 周，APBJ 因腹側胰腺發(fā)育不良而發(fā)育。通常，顱胰原管消失；如果仍然存在，則可能導致 APBJ。如果腹側胰腺不典型發(fā)育不良導致同一部位的膽總管閉塞，就會發(fā)生膽管囊腫。

Caroli 病被認為是常染色體隱性遺傳多囊腎病 (ARPKD) 患者可能的伴隨疾病。ARPKD 的基因稱為PKHD1，并映射到 6 號染色體 (6p21-p12)。PKHD1編碼一種大蛋白，稱為纖維囊蛋白 。纖維囊蛋白與肝細胞生長因子受體具有共同的結構特征，并參與細胞增殖和細胞粘附和排斥的調(diào)節(jié)。PKHD1的破壞導致睫狀體形態(tài)和膽囊發(fā)生異常 。

據(jù)腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組所知，這是第二例報告 IVA 型膽總管囊腫與 ADPKD 并存的病例；先進例報告了 ADPKD 并存的 IV A 型和 III 型膽總管囊腫 。腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組希望引起研究人員的注意?？赡苡嘘P于膽管囊腫和多囊腎病的新理論。承認 IVA 型膽總管囊腫和 ADPKD 可能共存將導致早期診斷和治療，并可能防止進一步損害肝腎功能。

IVA型膽道擴張患者應行膽囊切除術、受累肝段及肝外膽管切除術和膽總管空腸吻合術。由于經(jīng)濟困難，腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組的患者選擇不接受手術。腎囊腫與腫瘤的病因鑒定基因檢測應用小組承認這是一個限制。

Urribarri? 發(fā)現(xiàn)膽總管囊腫與由 IL-6 和 IL-8 自分泌/旁分泌刺激引起的膽管細胞中的基質金屬蛋白酶 (MMP) 過度活躍有關。抑制 MMP 過度活躍提供了一種潛在的治療策略。奧諾里等人。 發(fā)現(xiàn)促卵泡激素通過激活 cAMP/ERK 信號通路促進膽管生長。這種疾病未來也有望通過非手術治療，為醫(yī)生和患者提供更多選擇。

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縮寫

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Type IV choledochal cyst with polycystic kidney disease: a case report.

He Y, Yu Z, Chen W.

BMC Gastroenterol. 2020 Sep 21;20(1):306. doi: 10.1186/s12876-020-01445-2.