【佳學基因檢測】噻唑烷二酮類糖尿病正確用藥基因檢測
糖尿病患者治療的賊重要目標之一是預防心血管疾病（CVD）的風險，心血管疾病是這些患者死亡的首要原因。噻唑烷二酮類（TZDs）是一類抗糖尿病藥物，可作為胰島素增敏劑，增加胰島素依賴性葡萄糖釋放，減少肝臟葡萄糖輸出。噻唑烷二酮類包括吡格列酮、羅格列酮和曲格列酮，通過激活PPAR-γ，在降低血管危險因素和動脈粥樣硬化方面顯示出多效性作用。然而，曲格列酮因其肝毒性而退出市場，羅格列酮和吡格列酮因與心臟病相關而都有特別警告。佳學糖尿病用藥基因解碼基因檢測研究表明噻唑烷二酮類調節(jié)的通路中的基因序列的變化是不同患者產生治療后的效果差異的原因，副作用更是如此。因此，糖尿病患者通過糖尿病正確用藥基因解碼，從藥物基因組學和藥物遺傳學的角度了解自身基因序列的差異性是評測藥物效果個體化和治療優(yōu)化的重要工具。
噻唑烷二酮類（TZDs）抗糖尿病藥物基因解碼：知道原理才能做更準的基因檢測
根據佳學基因糖尿病個性化藥物深度人工智能分析，噻唑烷二酮類糖尿病藥物主要通過PPAR-γ發(fā)揮作用。PPAR-γ是配體誘導轉錄因子PPAR核受體超家族的成員。查詢人體基因序列數據庫表明，中國人體有三種PPAR：PPARα、PPARβ/δ和PPAR-γ。通過與靶基因的PPAR反應調節(jié)元件（PPRE，由僅有一個核苷酸間隔“AGGTCA”的直接重復序列組成）結合，作為RXR的專性異二聚體，由內源性激動劑9-順式維甲酸激活，PPAR控制參與脂肪生成、脂代謝、炎癥、，以及代謝穩(wěn)態(tài)基因調控網絡基因的表達。噻唑烷二酮類糖尿病藥物通過配體結合誘導受體的構象變化，從而有區(qū)別的與輔因子結合并改變隨后的PPAR-γ活性的調節(jié)。在缺乏配體的情況下，PPAR-γ：RXR復合物可以招募輔加壓素復合物并與PPRE結合，從而抑制靶基因的轉錄。脂肪組織是PPAR-γ作用于胰島素敏感性的主要介質。成熟脂肪細胞中的PPAR-γ激活誘導許多參與胰島素信號級聯的基因表達，如GLUT4和CAP，從而改善II型糖尿病患者（T2D患者）的胰島素敏感性。盡管在GLUT4啟動子中未發(fā)現有效的PPRE，但已發(fā)現PPAR-γ及其異二聚體伙伴RXR結合并抑制GLUT4的啟動子活性。在天然配體15D-前列腺素J2的存在下，抑制作用增強，但羅格列酮可有效緩解。這可能是PPAR-γ配體通過從啟動子上分離PPAR-γ轉錄復合物而發(fā)揮抗糖尿病作用的一種新機制，從而增加靶基因的表達。PPAR-γ激動劑主要通過激活PI3K、PIP3和絲氨酸/蘇氨酸激酶，包括Akt（Akt1和2）途徑，在不同的細胞步驟增強胰島素信號并提高胰島素敏感性。曲格列酮治療可增加T2D患者骨骼肌活檢中胰島素刺激的IRS-1相關PI3K和Akt活性，并增強T2D患者葡萄糖耐受、胰島素抵抗一級親屬骨骼肌中Akt磷酸化。此外，PPAR-γ激活控制脂肪組織分泌的大量因子的表達，這些因子極大地影響胰島素敏感性：循環(huán)脂肪細胞因子或脂肪因子、TNF-α、瘦素、抵抗素、11β-羥基類固醇脫氫酶1和脂聯素的水平。
噻唑烷二酮類糖尿病藥物作作效果基因解碼
（本圖摘自：Pharmacogenomics. 2014 Dec; 15(16): 2063–2082.）
