【佳學(xué)基因檢測(cè)】如何基于藥物遺傳學(xué)進(jìn)行用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)？

藥物基因組學(xué)處快步發(fā)展階段。目前，我們對(duì)藥物基因組學(xué)相關(guān)的遺傳基礎(chǔ)的了解已經(jīng)增加了數(shù)千倍。許多罕見(jiàn)疾病是由調(diào)節(jié)基因區(qū)域的突變引起的，最近的證據(jù)表明，臨床上重要的 CYP 的重要 SNP 依賴性調(diào)節(jié)的很大一部分位于距離基因 1 Mb 以內(nèi)。這表明，這些信息可以增強(qiáng)藥物基因組學(xué)預(yù)測(cè)的臨床適用性。

在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，我們對(duì)具有臨床意義的藥物基因組學(xué)應(yīng)用預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的了解更為深入。然而，在心血管疾病等其他領(lǐng)域，基因-藥物對(duì)氯吡格雷-CYP2C19 是少數(shù)具有一定臨床效用的藥物之一，盡管這種效用有限。
在 Duarte 等人的研究中，作者對(duì)CYP2D6、ADRB1、ADRB2、ADRA2C、GRK4 和 GRK5基因變異分布與 β 受體阻滯劑暴露和反應(yīng)之間的關(guān)系進(jìn)行了全面且高質(zhì)量的文獻(xiàn)調(diào)查。他們的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用美托洛爾治療后，CYP2D6-PM 患者的心率下降比 CYP2D6-NM 患者多 3-8 次/分鐘，而使用卡維地洛、普萘洛爾、拉貝洛爾和奈必洛爾等其他 β 受體阻滯劑治療后未觀察到與 CYP2D6 相關(guān)的顯著影響。在此基礎(chǔ)上，作者提供了廣泛的指南，其中包含有關(guān)基因預(yù)測(cè)的 CYP2D6 代謝者狀態(tài)和美托洛爾治療的治療建議。

這就引發(fā)了人們對(duì)藥物基因組學(xué)指南對(duì)臨床實(shí)踐和美托洛爾治療的成本效益影響的質(zhì)疑。藥物基因組學(xué)的價(jià)值在于識(shí)別相關(guān)的基因-藥物對(duì)，其中遺傳變異會(huì)導(dǎo)致藥物反應(yīng)和副作用的臨床顯著的個(gè)體間差異。當(dāng)這些對(duì)在臨床上適用并且對(duì)患者有益時(shí)，監(jiān)管指南對(duì)于協(xié)助醫(yī)療保健提供者至關(guān)重要。然而，在β受體阻滯劑作用的情況下，這種關(guān)系幾乎不存在，使得監(jiān)管指南的重要性降低。觀察到的對(duì)心率的影響（每分鐘減少 3-8 次）并不能證明預(yù)先進(jìn)行基因檢測(cè)是合理的。因此，一般來(lái)說(shuō)，只有當(dāng)文獻(xiàn)中積累的證據(jù)與臨床實(shí)踐足夠相關(guān)并包含需要實(shí)施的明確建議時(shí)，才會(huì)發(fā)布指南。

傳播沒(méi)有重大臨床應(yīng)用的指南實(shí)際上可能會(huì)導(dǎo)致臨床醫(yī)生對(duì)在醫(yī)療保健中使用藥物基因組學(xué)的關(guān)注度降低。醫(yī)療保健提供者可能會(huì)認(rèn)為此類指南是一種行政負(fù)擔(dān)，這會(huì)降低他們對(duì)其他治療領(lǐng)域的藥物基因組學(xué)信息的興趣。因此，有必要根據(jù)臨床情況調(diào)整指南的內(nèi)容，并僅關(guān)注與臨床使用高度相關(guān)的內(nèi)容。

藥物基因組學(xué)建議的臨床影響

藥物基因組學(xué)建議包含在產(chǎn)品說(shuō)明（例如藥品標(biāo)簽或產(chǎn)品特性摘要 (SmPC)）中。這些建議由美國(guó)食品藥品管理局 (FDA) 和歐洲藥品管理局 (EMA) 等監(jiān)管機(jī)構(gòu)提出。此外，臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟 (CPIC) 和荷蘭藥物基因組學(xué)工作組 (DPWG) 等學(xué)術(shù)組織基于相關(guān)專家的大量努力和知識(shí)，為使用受基因變異影響的藥物提供了非常高質(zhì)量的指南。在 2020 年發(fā)布的一項(xiàng)比較中，我們發(fā)現(xiàn)了 FDA 和包括 EMA 在內(nèi)的各歐洲當(dāng)局以及基因研究中心藥物評(píng)估委員會(huì) (CBG-MEB) 和德國(guó)聯(lián)邦藥品和醫(yī)療器械研究所 (FIDMD) 對(duì) 1995 年 EMA 成立之前批準(zhǔn)的藥物的藥物基因組學(xué)指南（統(tǒng)稱為 EMA/FM），存在明顯的差異。Koutsilieri 等人也發(fā)表了指南數(shù)據(jù)中類似的異質(zhì)性。

我們檢查了 CPIC、DPWG、FDA 和 EMA/FM 提供的 505 種不同藥物的藥物基因組學(xué)標(biāo)簽信息。根據(jù)CPIC 和 DPWG 指南，在 54 種具有可采取行動(dòng)的基因-藥物相互作用的藥物中，只有 50% 的相應(yīng) SmPC 或藥物標(biāo)簽包含可采取行動(dòng)的藥物基因組學(xué)信息。在這 54 種藥物中，只有 10 種（18%）的 FDA、EMA/FM、CPIC 和 DPWG 建議一致。此外，我們還檢查了另外 450 種沒(méi)有 CPIC 或 DPWG 建議的藥物，并確定了 126 種根據(jù) FDA 和/或 EMA/FM 具有可采取行動(dòng)的基因標(biāo)簽的藥物。對(duì)于這 126 種藥物和 54 種原始藥物，F(xiàn)DA 和 EMA/FM 在可用藥物基因組學(xué)標(biāo)簽方面的一致性僅為 54%。

這些差異削弱了藥物基因組學(xué)咨詢的臨床重要性。這主要是因?yàn)樵S多已發(fā)表研究的科學(xué)和臨床基礎(chǔ)薄弱。這些問(wèn)題可能與以下方面有關(guān)：（i）研究力度不足，（ii）所研究的藥物-基因?qū)Φ倪x擇不相關(guān)，（iii）開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)導(dǎo)致顯著的安慰劑效應(yīng)，（iv）疾病分類不均一，以及（v）研究數(shù)量不足。因此，提出的許多結(jié)論無(wú)法重現(xiàn)。此外，該領(lǐng)域的許多薈萃分析在以下方面不夠均一：（i）藥物濃度，（ii）藥物選擇，（iii）治療時(shí)機(jī)，以及（iv）初始病理生理學(xué)定義。顯然，更有意義和分層的臨床試驗(yàn)應(yīng)該促使當(dāng)局達(dá)成更大的共識(shí)，這將大大改善藥物基因組學(xué)藥物標(biāo)簽在臨床實(shí)踐中的實(shí)施。

使用特定的基因-藥物對(duì)預(yù)測(cè)基因變異在藥物反應(yīng)中的作用

佳學(xué)基因認(rèn)為，只有當(dāng)基因-藥物對(duì)定義明確，且已知治療濃度下的基因變異效應(yīng)具有臨床相關(guān)性時(shí)，才應(yīng)使用預(yù)測(cè)性藥物基因組學(xué)。在這方面，F(xiàn)DA 有一個(gè)有趣的網(wǎng)站，其中列出了與 (i) 治療管理建議、(ii) 對(duì)安全性或反應(yīng)的影響以及 (iii) 對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)特性的影響相關(guān)的藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)的基因-藥物對(duì)。FDA 提供的這些藥物基因組學(xué)關(guān)聯(lián)與代謝藥物的酶的基因變體、基因轉(zhuǎn)運(yùn)體以及與某些不良事件易感性相關(guān)的基因變體有關(guān)。有趣的是，第 1 組 124 種藥物基因組生物標(biāo)志物中有 70% 僅與CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6基因的遺傳變異有關(guān)，63% 的生物標(biāo)志物與中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腫瘤治療領(lǐng)域有關(guān)，只有普羅帕酮和華法林與心血管領(lǐng)域有關(guān)。FDA 批準(zhǔn)的美托洛爾標(biāo)簽不包含任何有關(guān)藥物基因組學(xué)的建議。

藥物基因組生物標(biāo)志物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用

將藥物基因組生物標(biāo)志物更好地整合到各個(gè)醫(yī)療服務(wù)提供者的臨床工作中具有重要意義。與在常規(guī)臨床工作中有限使用藥物基因組標(biāo)志物相關(guān)的關(guān)鍵問(wèn)題包括：

• 缺乏臨床益處的證據(jù)；
• 臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)和培訓(xùn)有限；
• 藥物基因組學(xué)信息的復(fù)雜性和解釋；
• 臨床醫(yī)生的時(shí)間壓力；
• 藥物基因組學(xué)測(cè)試的可用性和成本；以及
• 電子健康記錄（EHR）中藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)的有限實(shí)施。

對(duì)于藥物基因組學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，很明顯，在大多數(shù)歐洲和美國(guó)國(guó)家，藥物基因組學(xué)信息在常規(guī)臨床實(shí)踐中的應(yīng)用還不夠發(fā)達(dá)或利用不足。未來(lái)，針對(duì)常規(guī)護(hù)理中的臨床醫(yī)生制定清晰、簡(jiǎn)明的指南將改善實(shí)施情況。在這種情況下，重要的是將這些指南限制在與影響藥物反應(yīng)和不良事件的個(gè)體間差異的其他因素相比，遺傳因素確實(shí)很重要的情況，即僅關(guān)注導(dǎo)致 PM 或 UM 表型的相關(guān)遺傳變異（見(jiàn)圖1 ） 。

已經(jīng)制定的許多藥物基因組學(xué)指南非常廣泛，長(zhǎng)達(dá)數(shù)頁(yè)。它們主要針對(duì)該領(lǐng)域的專業(yè)人士，其中許多人是生物技術(shù)行業(yè)的利益相關(guān)者。然而，如上所述，缺乏具有純臨床特征的指南，涵蓋不同治療領(lǐng)域藥物基因組學(xué)的最重要部分?？梢哉f(shuō)，制定需要大量工作且側(cè)重于臨床相關(guān)性有限或沒(méi)有臨床相關(guān)性的藥物治療的指南是浪費(fèi)時(shí)間。然而，未來(lái)與不同治療領(lǐng)域的醫(yī)生密切合作制定并定期更新的有針對(duì)性的指南將有利于藥物基因組學(xué)在醫(yī)療保健中的實(shí)施，并帶來(lái)更具成本效益和更個(gè)性化的藥物治療。