【佳學(xué)基因檢測(cè)】索托拉西布(sotorasib) 靶向藥物用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)

肺癌靶向治療基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

近年來，非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) 的治療取得了長足進(jìn)展，死亡率大幅降低。這一進(jìn)展主要?dú)w功于晚期疾病全身治療的改進(jìn)，包括靶向治療的批準(zhǔn) 對(duì)于具有特定致癌驅(qū)動(dòng)突變和檢查點(diǎn)抑制劑的患者，無論是作為單一療法還是與化療聯(lián)合，對(duì)于沒有可操作的驅(qū)動(dòng)突變的患者。 然而，接受二線或后續(xù)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的預(yù)后并不令人滿意，其中 6% 至 20% 的此類患者有反應(yīng)，與化療藥物或檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的中位無進(jìn)展生存期為 2 至 4 個(gè)月 . 對(duì)于在使用鉑類化療和檢查點(diǎn)抑制劑后疾病進(jìn)展的患者，多西紫杉醇化療，聯(lián)合或不聯(lián)合抗血管生成治療，或單藥培美曲塞仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療。

在 25% 至 30% 的非鱗狀細(xì)胞非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中發(fā)現(xiàn)了 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 的激活突變，代表了非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中賊普遍的基因組驅(qū)動(dòng)事件。KRAS 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)構(gòu)成了分子多樣性和臨床異質(zhì)性的群體， 在所有 KRAS 突變中，KRAS p.G12C 單核苷酸變異（在密碼子 12 處甘氨酸被半胱氨酸取代）是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)中賊常見的變異，患病率約為 13% 肺腺癌。

KRAS 蛋白是一種鳥苷三磷酸酶 (GTPase)，通過在活性三磷酸鳥苷 (GTP) 結(jié)合狀態(tài)和非活性鳥苷二磷酸 (GDP) 結(jié)合狀態(tài)之間循環(huán)來響應(yīng)細(xì)胞外刺激，充當(dāng)分子開關(guān)。 KRAS p.G12C 突變有利于 KRAS 的活性形式，并導(dǎo)致異常高濃度的 GTP 結(jié)合 KRAS，從而導(dǎo)致下游致癌途徑過度活化和不受控制的細(xì)胞生長。KRAS 對(duì) GTP 的皮摩爾親和力和細(xì)胞內(nèi)高濃度 三核苷酸，再加上 GTP 結(jié)合的 KRAS 上缺乏結(jié)合口袋以及隨之而來的直接 KRAS 靶向方法的失敗，導(dǎo)致了一個(gè)長期存在的觀念，即突變體 KRAS 是“不可藥用的”。這種觀點(diǎn)持續(xù)了將近四十年，直到取得了多項(xiàng)突破 結(jié)構(gòu)和機(jī)制研究為共價(jià)和選擇性 KRASG12C 抑制劑的臨床開發(fā)奠定了概念基礎(chǔ)。

Sotorasib 是一種小分子，可特異性且不可逆地抑制 KRASG12C。 Sotorasib 共價(jià)結(jié)合開關(guān) II 區(qū)域的口袋，該區(qū)域僅存在于非活性 GDP 結(jié)合構(gòu)象中，將 KRASG12C 捕獲在非活性狀態(tài)并抑制 KRAS 致癌信號(hào)傳導(dǎo)。CodeBreaK100 試驗(yàn)的第 1 階段部分涉及經(jīng)過預(yù)處理的晚期患者 攜帶 KRAS p.G12C 突變的實(shí)體瘤顯示出 sotorasib 單一療法令人鼓舞的安全性和有效性，并且在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者亞組中觀察到特別有前途的抗癌活性。在這里，我們報(bào)告了 CodeBreaK100 試驗(yàn)（旨在 在定義特定的使用適應(yīng)癥時(shí)），其中涉及患有 KRAS p.G12C 突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者。 分別分析了 1 期隊(duì)列和 2 期部分； 因此，當(dāng)前文章中未包含 1 期隊(duì)列患者的數(shù)據(jù)。

高選擇性和不可逆的 KRASG12C 抑制劑 sotorasib 在 CodeBreaK100 試驗(yàn)的 1 期部分顯示出臨床療效和可逆的毒性作用，主要是 1 級(jí)或 2 級(jí)。在本試驗(yàn)當(dāng)前 2 期的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)隊(duì)列中，客觀反應(yīng) 在 37.1% 的患者中觀察到，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為 11.1 個(gè)月。 中位無進(jìn)展生存期為 6.8 個(gè)月，中位總生存期為 12.5 個(gè)月。 此外，在大多數(shù)患者中觀察到腫瘤縮小和疾病控制。 這些數(shù)據(jù)提供了進(jìn)一步的證據(jù)，支持在 KRAS p.G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者中臨床使用 sotorasib。

隨著免疫療法納入晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的一線治療，目前對(duì)新診斷的 KRAS 突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療通常涉及免疫檢查點(diǎn)抑制劑，與化療聯(lián)合或作為單一療法。然而，對(duì)于以下患者： 免疫療法和鉑類雙藥化療后疾病進(jìn)展，幾乎沒有有效的二線選擇。 培美曲塞或多西紫杉醇單藥化療（在此背景下的標(biāo)準(zhǔn)治療）產(chǎn)生的結(jié)果不盡如人意，只有不到 10% 的患者有反應(yīng)，中位無進(jìn)展生存期不到 4 個(gè)月。加用后生存期更長 在 REVEL 試驗(yàn)和 LUME–Lung 1 試驗(yàn)中，雷莫蘆單抗（血管內(nèi)皮生長因子受體 2 抗體）或尼達(dá)尼布（一種廣泛作用的受體酪氨酸激酶抑制劑）對(duì)多西他賽治療的療效優(yōu)于單獨(dú)使用多西他賽。 ramucirumab 加多西紫杉醇導(dǎo)致中位無進(jìn)展生存期為 4.5 個(gè)月，23% 的患者出現(xiàn)反應(yīng)，該百分比被用作該 sotorasib 試驗(yàn)的基準(zhǔn)反應(yīng)。 在我們的試驗(yàn)中，大多數(shù)患者 (81.0%) 患有晚期 NSCLC，這些患者既往接受過檢查點(diǎn)抑制劑和鉑類化療； 盡管如此，sotorasib 治療誘導(dǎo)了快速和持久的反應(yīng)，這也在所有 PD-L1 表達(dá)水平亞組中觀察到。 盡管無法比較不同試驗(yàn)的結(jié)果，但與 sotorasib 療法相關(guān)的療效似乎超過雷莫蘆單抗加多西他賽的療效，這在 REVEL 試驗(yàn)中已有報(bào)道（即 95% 置信區(qū)間的下限） 客觀反應(yīng)超過了基準(zhǔn)反應(yīng)），并改善了該患者群體的結(jié)果。

在我們的試驗(yàn)中，與 sotorasib 治療相關(guān)的客觀反應(yīng)患者百分比似乎低于已獲準(zhǔn)用于治療具有可靶向驅(qū)動(dòng)突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)的酪氨酸激酶抑制劑。 這一發(fā)現(xiàn)可能歸因于 KRAS 突變腫瘤固有的分子異質(zhì)性，這可能使腫瘤易于快速適應(yīng) KRASG12C 抑制的選擇性壓力。此外，與煙草致癌物相關(guān)的基因組損傷很常見 KRAS p.G12C 突變可能提供替代途徑來驅(qū)動(dòng)腫瘤生長。未來的研究有望闡明適應(yīng)或耐藥機(jī)制，并為開發(fā)增強(qiáng) KRASG12C 抑制劑抗癌活性的聯(lián)合策略提供信息。 鑒于本試驗(yàn)排除了未經(jīng)治療的活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移患者，sotorasib 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的療效仍有待進(jìn)一步研究。

KRAS 突變腫瘤中同時(shí)發(fā)生的基因組改變對(duì)腫瘤生物學(xué)和對(duì)全身治療的反應(yīng)有影響。 在我們的探索性分析中，觀察到 sotorasib 在一系列普遍存在的共生突變中的活性，包括 STK11 和 KEAP1，這兩種突變都與非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者的較差治療結(jié)果和不良預(yù)后相關(guān)。觀察到數(shù)值上更高的反應(yīng) 在具有 KEAP1 野生型的 STK11 突變腫瘤患者中比在其他亞組或所有可以評(píng)估的患者中。 這一發(fā)現(xiàn)值得注意，因?yàn)?STK11 的失活基因組改變賦予 KRAS 突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者對(duì) PD-1 和 PD-L1 阻斷劑和多西他賽的原發(fā)性耐藥性。在 KEAP1 突變腫瘤患者中也觀察到對(duì) sotorasib 治療的反應(yīng)，盡管 低于野生型 KEAP1 患者的百分比。 這些探索性分析沒有統(tǒng)計(jì)功效，并且 95% 的置信區(qū)間在各個(gè)亞組之間重疊； 因此，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。 未來的前瞻性研究有必要確定可能從 sotorasib 治療中獲益不同的患者亞組。

與 1 期研究的安全性結(jié)果一致的結(jié)果是，sotorasib 治療在該試驗(yàn)中主要產(chǎn)生 1 級(jí)和 2 級(jí)副作用，主要是低度肝和胃腸道毒性作用，并且沒有新的安全信號(hào)。 進(jìn)行劑量調(diào)整或停止治療的患者比例很低，只有 7.1% 的患者停止治療。

在該試驗(yàn)的 2 期部分，sotorasib 治療為 KRAS p.G12C 突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者帶來了快速而持久的臨床益處。 一項(xiàng)比較 sotorasib 療法與多西紫杉醇療法在經(jīng)治、局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC)患者中的 KRAS p.G12C 突變的 3 期試驗(yàn)正在進(jìn)行中（CodeBreaK200 ClinicalTrials.gov 編號(hào)，NCT04303780）。 此外，正在努力研究聯(lián)合療法中的 sotorasib（CodeBreaK101；NCT04185883），并確定可能在一線治療中受益于 sotorasib 方案的患者。