【佳學基因檢測】基因檢測在靶向治療非小細胞肺癌（NSCLC）中的應用

研究目的

對于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者，預后通常較差。由于獲得性對表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥性普遍存在，這通常是因為獲得了耐藥突變和/或c-Met的異常激活。c-Met是一種促進腫瘤發(fā)展和進展的蛋白。本研究旨在評估靶向c-Met的藥物telisotuzumab vedotin（Teliso-V）與EGFR TKI厄洛替尼聯合使用的安全性、藥代動力學及初步療效，特別是在c-Met陽性的NSCLC患者中。

研究結果

Teliso-V聯合厄洛替尼在經過EGFR TKI治療的EGFR突變（M+）、c-Met陽性NSCLC患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，并且具有可接受的安全性。

相關性

這項早期階段的臨床試驗提供了有關靶向c-Met的抗體-藥物偶聯物Teliso-V與厄洛替尼聯合使用的副作用和療效的初步數據。特別值得關注的是那些在先前EGFR TKI治療后出現進展的EGFR-M+ NSCLC患者，及其通過免疫組化檢測出的高c-Met H評分的患者?？贵w-藥物偶聯物可能是針對EGFR-M+ NSCLC中MET耐藥的新機制。目前正在進行的研究將評估Teliso-V與第三代EGFR TKI奧希替尼的聯合使用。

c-Met的角色

c-Met是由MET原癌基因編碼的跨膜受體酪氨酸激酶，結合肝細胞生長因子后被激活。c-Met的調控異常在多種癌癥中被觀察到，其中約50%的NSCLC表現出c-Met過表達。MET相關的主要驅動改變包括MET擴增、MET外顯子14跳躍突變及MET融合等。MET擴增也可能在EGFR抑制劑獲得性耐藥的情況下起到潛在的第二驅動作用。c-Met的過表達與這些基因驅動狀態(tài)重疊，但也可以獨立存在，這可能為腫瘤提供治療靶點。

Telisotuzumab vedotin的機制

Telisotuzumab vedotin（ABBV-399；Teliso-V）是一種首創(chuàng)的抗體-藥物偶聯物（ADC），通過可裂解連接子將靶向c-Met的人源化單克隆抗體（ABT-700）和微管聚合抑制劑單甲基紫葳酸E（MMAE）結合。根據我們所知，Teliso-V作為單藥的首次人體研究顯示出良好的安全性和在c-Met過表達的NSCLC患者中的抗腫瘤活性，并建立了推薦的二期劑量（RP2D）為每21天2.7 mg/kg。

EGFR TKI的應用背景

最初，EGFR TKI被批準作為未選擇患者的NSCLC救援治療，隨著EGFR突變的發(fā)現及其對EGFR TKI的高敏感性，使用方式發(fā)生了轉變。常見的EGFR激活突變包括外顯子19缺失（del19）和外顯子21點突變L858R。厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧希替尼均獲批用于治療攜帶這些常見突變的腫瘤。

獲得性耐藥的機制

對第一代和第二代EGFR TKI的獲得性耐藥通常通過獲得T790M EGFR突變而發(fā)生，但也可以通過c-Met的異常激活而發(fā)生，耐藥的發(fā)生頻率因EGFR TKI的代數而異。

研究總結

本研究報告了對c-Met與EGFR雙靶向的評估，通過Teliso-V與厄洛替尼的聯合治療，重點關注EGFR突變陽性且經過EGFR TKI治療后出現進展的NSCLC患者。此次研究為臨床提供了重要的數據支持，表明針對c-Met的治療策略可能為抵抗EGFR TKI耐藥提供新的方向。