【佳學(xué)基因檢測(cè)】乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的多基因評(píng)估：基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)觀點(diǎn)

婦科腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測(cè)

在腫瘤基因解碼技術(shù)體系中，多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (PRS) 是準(zhǔn)確預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的主要組成部分，并有可能改善篩查和預(yù)防策略。PRS 結(jié)合了全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 中與乳腺癌相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 的風(fēng)險(xiǎn)，并解釋了 30% 以上的乳腺癌遺傳性。當(dāng)納入風(fēng)險(xiǎn)模型時(shí)，從 佳學(xué)基因的PRS 得出的更個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估有助于識(shí)別患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)較高的女性，并能夠?qū)嵤┓謱雍Y查和預(yù)防方法。乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的多基因評(píng)估描述了 PRS 在乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中的作用，包括 PRS 的發(fā)展及其臨床應(yīng)用。還研究了 PRS 在更成熟的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中的作用，這些模型結(jié)合了已知的經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)因素，并討論了 PRS 與這些因素的相互作用及其預(yù)測(cè)乳腺癌亞型的能力。在 PRS 可以在整個(gè)人口范圍內(nèi)實(shí)施之前，必須解決幾個(gè)挑戰(zhàn)。其中最緊迫的可能是在非白人歐洲女性中使用 PRS，研究表明 PRS 在鑒別和校準(zhǔn)方面都降低了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。討論了在非白人歐洲人群中開(kāi)發(fā)和應(yīng)用 PRS 的進(jìn)展。PRS 代表了乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的重大進(jìn)步，其進(jìn)一步發(fā)展無(wú)疑將增強(qiáng)個(gè)性化。

乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的多基因評(píng)估：基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)觀點(diǎn)關(guān)鍵詞：

多基因、風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)分、乳腺癌、預(yù)測(cè)、篩查、預(yù)防

1. 簡(jiǎn)介：預(yù)后和診斷

乳腺癌是世界上最常見(jiàn)的癌癥，2015 年至 2020 年間，有 780 萬(wàn)名女性被診斷患有乳腺癌。2020 年，全球有 230 萬(wàn)名女性被診斷患有乳腺癌，其中 685,000 名女性死于該疾病。乳腺癌在世界各國(guó)都有發(fā)生，任何青春期后的女性都可能患上乳腺癌，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加。乳腺癌發(fā)現(xiàn)得越早，長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)就越大。

乳腺癌女性越早診斷出癌癥，存活率就越高（圖1），而早期發(fā)現(xiàn)是降低死亡率的關(guān)鍵。因此，大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家都采用了基于人群的乳房 X 線檢查篩查計(jì)劃，試圖縮短腫瘤分期并提高存活率。雖然有少數(shù)女性可以從高危篩查（通常包括每年 MRI）中受益，特別是有家族史和攜帶高?；蛑虏∽儺悾ㄈ鏐RCA1、BRCA2和TP53 ）的女性，但大多數(shù)人群僅根據(jù)年齡接受篩查?，F(xiàn)在，包括標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)因素（如家族史和激素/生殖因素）的風(fēng)險(xiǎn)模型與乳房 X 線密度和 DNA 檢測(cè)相結(jié)合，提供了更準(zhǔn)確地鑒別風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)會(huì)，可以引入真正的基于人群的風(fēng)險(xiǎn)分層。

 

1.1. 遺傳易感性

乳腺癌是一種遺傳性疾病，流行病學(xué)研究表明，約 4-5% 的乳腺癌是由高度滲透的常染色體顯性遺傳傾向引起的。雙胞胎研究表明，約 27% 的乳腺癌可能具有很強(qiáng)的遺傳性。許多高風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)基因與乳腺癌的發(fā)展有關(guān)，詳見(jiàn)表1。

表 1.高和中等滲透性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)基因及其所致的終生乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。。

自從發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的高風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)基因以來(lái)，最近的研究集中在更常見(jiàn)、外顯率更低的基因變異上，這些變異結(jié)合起來(lái)會(huì)顯著增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 是 DNA 序列中最常見(jiàn)的變異類(lèi)型，估計(jì)人類(lèi)基因組中存在超過(guò) 1000 萬(wàn)個(gè) SNP。SNP 通?？梢越忉寕€(gè)體之間的正常變異，并且通常對(duì)功能的影響很小。然而，當(dāng) SNP 出現(xiàn)在基因內(nèi)或基因附近的調(diào)控區(qū)域內(nèi)時(shí)，基因的功能會(huì)受到影響，從而導(dǎo)致疾病發(fā)展。這些 SNP 中的許多都與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的輕微增加單獨(dú)相關(guān)。這些與乳腺癌相關(guān)的 SNP 在人群中出現(xiàn)的頻率比高風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)基因中的致病變異高得多，但單個(gè) SNP 導(dǎo)致的乳腺癌發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)要低得多（圖 2）。然而，迄今為止已發(fā)現(xiàn)超過(guò) 300 個(gè)這樣的 SNP，并且每個(gè) SNP 帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)都具有乘積作用，大約 30% 的家族遺傳可歸因于已知的 SNP。

 

圖 2.等位基因變異的作用及其對(duì)疾病滲透性的影響大小。一般來(lái)說(shuō)，罕見(jiàn)致病變異對(duì)疾病發(fā)展的影響較大，而常見(jiàn)變異對(duì)疾病發(fā)展的影響較小。

1.2. GWAS – 全基因組關(guān)聯(lián)研究

全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS) 已對(duì)數(shù)十萬(wàn)到數(shù)百萬(wàn)個(gè) SNP 進(jìn)行了基因分型，目的是發(fā)現(xiàn)在患病個(gè)體與未患?。▽?duì)照）個(gè)體中出現(xiàn)頻率顯著更高（通常P值 <5 × 10 −7 ）的變異。利用這些變異的頻率，可以計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)比 (OR)，該風(fēng)險(xiǎn)比表示基于暴露的結(jié)果的概率；在本例中，是基于特定基因變異而患上乳腺癌的概率。GWAS 始終將基因組中的某些 SNP 與乳腺癌發(fā)展聯(lián)系起來(lái)，佳學(xué)基因檢測(cè)已鑒定出 170 多個(gè)與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因組區(qū)域，并確定了 190 多個(gè)可能的靶基因，并且隨著新研究和不斷增加的樣本量，不斷鑒定出與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的新靶基因和基因組位點(diǎn)。在這些基因組區(qū)域內(nèi)，GWAS 已鑒定出 300 多個(gè)與乳腺癌發(fā)展相關(guān)的 SNP。除了發(fā)現(xiàn)與乳腺癌相關(guān)的基因位點(diǎn)之外，這些研究還通過(guò)位于調(diào)控區(qū)的 SNP 擴(kuò)展了我們對(duì)乳腺癌遺傳性的理解，其中許多 SNP 高度富含轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)。

有必要擴(kuò)大 GWAS 研究，以納入更多參與者，重點(diǎn)關(guān)注亞型特異性變異（特別是 ER 陰性和三陰性 (TN) 腫瘤，這些腫瘤無(wú)法通過(guò)內(nèi)分泌療法預(yù)防）中的 SNP，以及納入白人歐洲血統(tǒng)以外的不同種族的個(gè)體。

1.3. 多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分

多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分 (PRS) 描述的是 GWAS 中發(fā)現(xiàn)的眾多導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的易感性變異的綜合結(jié)果。盡管大多數(shù)易感性變異單獨(dú)來(lái)看只會(huì)產(chǎn)生很小的風(fēng)險(xiǎn)，但 PRS 可以顯著提高風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)水平。然而，這些變異結(jié)合起來(lái)，產(chǎn)生的乘積效應(yīng)會(huì)極大地影響風(fēng)險(xiǎn)。通常，PRS 是通過(guò)將每個(gè)風(fēng)險(xiǎn) SNP 的已公布等位基因 OR 相乘而計(jì)算出來(lái)的，這些評(píng)分可用于在人群層面上改善乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層。至關(guān)重要的是，要根據(jù)所評(píng)估的特定人群的風(fēng)險(xiǎn)來(lái)校準(zhǔn)平均 PRS。

每個(gè) SNP 的預(yù)期等位基因頻率 (EAF) 和 OR 用于計(jì)算每個(gè)基因型的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，公式為：p2 + 2pq +  q2  =  1  ，其中p是風(fēng)險(xiǎn)等位基因，q 是非風(fēng)險(xiǎn)等位基因。

P 2是純合風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率，2pq是雜合風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率，q 2是純合非風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率。

然后使用以下公式計(jì)算無(wú)風(fēng)險(xiǎn)等位基因基因型的平均人口風(fēng)險(xiǎn)：（p2 *已發(fā)表的OR2 ） +  （  pq*已發(fā)表的OR）  +  （q2 * 1）

三種基因型的人群調(diào)整風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算如下：

對(duì)于兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因，為(已發(fā)表的 OR 2 /平均人口風(fēng)險(xiǎn)) ；對(duì)于一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因，為 (已發(fā)表的 OR/平均人口風(fēng)險(xiǎn))；對(duì)于無(wú)風(fēng)險(xiǎn)等位基因，為(1/平均人口風(fēng)險(xiǎn)) 。?

1.4 鑒別與校準(zhǔn)

要使 PRS 具有臨床實(shí)用性，準(zhǔn)確的鑒別和校準(zhǔn)至關(guān)重要。鑒別的定義是正確分類(lèi)個(gè)體是病例（BC 受影響）還是對(duì)照（BC 不受影響）。校準(zhǔn)描述的是人群中觀察到的發(fā)病率和估計(jì)發(fā)病率之間的一致性。

傳統(tǒng)上，許多研究都使用判別能力來(lái)評(píng)估 PRS 的有效性。曲線下面積 (AUC) 是評(píng)估判別能力最常用的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，它被定義為隨機(jī)選擇的患病個(gè)體被分配到比隨機(jī)選擇的未患病個(gè)體更高風(fēng)險(xiǎn)的概率。50% 和 100% 的 AUC 分別表示模型沒(méi)有或完全的判別能力。通常，單獨(dú)的 PRS 具有適度的判別能力，約為 0.60，然而，當(dāng)考慮 PRS 在乳腺癌中的應(yīng)用時(shí)，適度的判別能力仍然有可能識(shí)別出患病風(fēng)險(xiǎn)較高的大部分人群 。

校準(zhǔn)通常通過(guò)計(jì)算觀察值和估計(jì)值比來(lái)評(píng)估，因此 O/E 比為 1.0 表示校準(zhǔn)完美。眾所周知，在 PRS 設(shè)計(jì)人群之外的乳腺癌人群中實(shí)施 PRS 時(shí)，校準(zhǔn)通常是一個(gè)問(wèn)題。雖然 PRS 通?？梢院芎玫貐^(qū)分病例和對(duì)照，但通常存在明顯的過(guò)度或低估預(yù)測(cè)，需要進(jìn)行糾正才能準(zhǔn)確報(bào)告?zhèn)€體的風(fēng)險(xiǎn)。

1.5. 乳腺癌PRS的發(fā)展

在更大規(guī)模的 GWAS 中發(fā)現(xiàn)與乳腺癌發(fā)展相關(guān)的新型 SNP，導(dǎo)致 PRS 中納入的這些 SNP 數(shù)量增加，以改善風(fēng)險(xiǎn)分層。乳腺癌 PRS 的發(fā)展歷史已總結(jié)在表 2中。

表 2.隨著歐洲白人群體中 SNP 數(shù)量增加，乳腺癌 PRS 的鑒別統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。

TC，Tyrer-Cuzick（經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)因素）；MD，乳房X 線密度；DR，密度殘差（乳房X 線密度）；PD，百分比密度；LDpredict，連鎖不平衡（基于連鎖不平衡預(yù)測(cè)的 SNP）。沒(méi)有報(bào)告 SNP86 的鑒別統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。*僅報(bào)告 PRS 的 AUC。

Evans 等人進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，其中 SNP18 用于發(fā)現(xiàn)該 PRS 在預(yù)測(cè)BRCA1/2基因中均無(wú)致病變異的女性風(fēng)險(xiǎn)方面的作用。研究發(fā)現(xiàn)，SNP18 可預(yù)測(cè) BC（四分位距 (IQR) OR 1.55，95% CI 1.29 至 1.87，O/E 96%）。目前，臨床上尚未滿(mǎn)足識(shí)別乳腺癌（BC)風(fēng)險(xiǎn)較高但沒(méi)有如此高風(fēng)險(xiǎn)基因變異的女性的需求，這項(xiàng)研究表明 PRS 可以幫助識(shí)別這些女性。該研究小組還從英國(guó)篩查人群中招募的一組女性中表明，病例組的 SNP18 PRS（中位數(shù)，1.12；IQR，0.87-1.33）高于對(duì)照組（中位數(shù)，1.01；IQR，0.77-1.19），校準(zhǔn)接近完美（未調(diào)整的 O/E OR，1.03；95% CI，0.74-1.32）。

除 SNP18 之外，SNP77 是下一個(gè)得到充分驗(yàn)證的乳腺癌 PRS 之一。在一項(xiàng)對(duì)約 33,000 例乳腺癌病例和約 33,000 例歐洲血統(tǒng)對(duì)照的研究中，SNP77 被證明可以將有家族史的女性和無(wú)家族史的女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層。對(duì)于一級(jí)親屬有乳腺癌病史的女性，一生中乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)在最低和最高五分位數(shù)中分別為 8.6% 和 24.4%，對(duì)于沒(méi)有家族史的女性，分別為 5.2% 和 16.6%。Mavaddat 等人使用這種 PRS 表明，與中間五分位數(shù)的女性相比，最高 1% 的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加 3 倍。其他研究證實(shí)了 77-SNP PRS 的 OR 值相似（OR = 1.52/SD，95% CI 1.45-1.59），并表明其可解釋乳腺癌家族性相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的約 12.6% 。

隨著越來(lái)越多的乳腺癌（BC)相關(guān) SNP 被發(fā)現(xiàn)，佳學(xué)基因檢查了一組 94 個(gè) SNP，其中 86 個(gè)具有最佳的判別準(zhǔn)確度。這 86 個(gè) SNP 構(gòu)成了 SNP86 PRS [ 52 ]。據(jù)報(bào)道，該 PRS 對(duì)乳腺癌總體狀況具有高度預(yù)測(cè)性，在使用的兩個(gè)驗(yàn)證隊(duì)列中，P 值為 P = 6.4 × 10 −66和 P < 10 −325。驗(yàn)證集之間的風(fēng)險(xiǎn)比/SD 也高度一致（OR = 1.45，95% CI 1.39–1.52 和 OR = 1.47，95% CI 1.45–1.49）。

SNP143 是第二大且經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn) PRS，由 Brentnall 等人描述。他們從 GWAS 中與乳腺癌相關(guān)的 172 個(gè) SNP 面板開(kāi)發(fā)出此 PRS [ 49 ]。該研究發(fā)現(xiàn)，SNP143 經(jīng)過(guò)良好校準(zhǔn)，O/E 比為 1.10（95% CI 0.86-1.34）。Evans 等人（2022 年）結(jié)合乳房 X 線密度和基因組進(jìn)一步驗(yàn)證了 SNP143（表 2）。

SNP313 是根據(jù)乳腺癌協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)的研究開(kāi)發(fā)的，可預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，OR 為 1.61（95% CI 1.57–1.65），AUC 為 0.630（95% CI 0.628–0.651），在歐洲白人群體中表現(xiàn)出良好的鑒別能力。

1.6. PRS 與其他風(fēng)險(xiǎn)因素

在乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型中，將其他已知風(fēng)險(xiǎn)因素與 PRS 結(jié)合使用已被證明可以提高預(yù)測(cè)效果（表 2）。經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的 PRS 與乳房 X 線密度等經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)因素聯(lián)合使用，以改善風(fēng)險(xiǎn)分層。Van Veen 等人證明，與僅使用 Tyrer-Cuzick 模型相比，SNP18 結(jié)合 Tyrer-Cuzick 模型的風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)和乳房 X 線密度可識(shí)別出 16% 的病例和 9.5% 的對(duì)照進(jìn)入高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別（10 年風(fēng)險(xiǎn) >5%）。他們還發(fā)現(xiàn) 5% 的病例和 4% 的對(duì)照脫離了高風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別，證明 PRS 不僅能夠?qū)⒛橙酥糜诟唢L(fēng)險(xiǎn)中，而且還能夠?qū)χ械惋L(fēng)險(xiǎn)女性進(jìn)行分層。Van Veen 等人還發(fā)現(xiàn)，納入風(fēng)險(xiǎn)因素的乘積效應(yīng)提高了模型的辨別能力，AUC 從單獨(dú)使用 Tyrer-Cuzick 時(shí)的 0.58 增加到添加乳房 X 線密度時(shí)的 0.64，而當(dāng)還包括 SNP18 PRS 時(shí)則高達(dá) 0.67。

Vachon 等人的研究顯示，當(dāng)將 SNP77 PRS 也考慮在內(nèi)時(shí)，乳房 X 線照片密度的總體風(fēng)險(xiǎn)分層會(huì)得到改善。該研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)考慮乳房 X 線照片百分比密度（PD）時(shí)，當(dāng)根據(jù) SNP77 PRS 調(diào)整 PD 時(shí)，OR 從 1.45（95% CI 1.38-1.52）略微下降到 1.42（95% CI 1.36-1.50）。

Brentnall 等人的研究表明，將 SNP143 與乳房 X 線密度和經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)因素結(jié)合使用可改善風(fēng)險(xiǎn)分層。將乳房 X 線密度和 SNP143 PRS 添加到 Tyrer-Cuzick 模型的經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)因素中，會(huì)增加處于最低（<1.4% 10 年風(fēng)險(xiǎn)）和最高（8% + 10 年風(fēng)險(xiǎn)）風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別的人口百分比。對(duì)于單獨(dú)使用 Tyrer-Cuzick 的病例，1.2% 處于最低風(fēng)險(xiǎn)組，4.2% 處于最高風(fēng)險(xiǎn)組。在納入 SNP143 PRS 和乳房 X 線密度后，這一比例分別增加到最低風(fēng)險(xiǎn)組 9.4% 和最高風(fēng)險(xiǎn)組 14.6%。單獨(dú)使用 Tyrer-Cuzick 時(shí)，64.4% 的病例被歸類(lèi)為低中風(fēng)險(xiǎn)組（10 年風(fēng)險(xiǎn) 1.4-3.5%），而使用所有可用風(fēng)險(xiǎn)因素的組合時(shí)，這一比例下降到 33.1%。低中風(fēng)險(xiǎn)組的百分比下降表明，當(dāng) PRS 與經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)因素和乳房 X 線密度結(jié)合使用時(shí)，個(gè)體的分層更為恰當(dāng)，并被置于最低風(fēng)險(xiǎn)組和最高風(fēng)險(xiǎn)組中。對(duì)于對(duì)照組，僅使用 Tyrer-Cuzick 模型將 1.2% 置于最低風(fēng)險(xiǎn)組，將 2.2% 置于最高風(fēng)險(xiǎn)組，而加入乳房 X 線密度和 SNP143 PRS 后，最低風(fēng)險(xiǎn)組的比例增加到 22.3%，最高風(fēng)險(xiǎn)組的比例增加到 7.4%。這再次表明，PRS 能夠超越經(jīng)典風(fēng)險(xiǎn)因素，將個(gè)體置于低風(fēng)險(xiǎn)組，并識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)組，從而大大改善整個(gè)人群的風(fēng)險(xiǎn)分層。

2022 年，Evans 等人進(jìn)行了一項(xiàng)綜合性研究，結(jié)果顯示，在約 500 例病例和約 1500 例對(duì)照的隊(duì)列中，增加乳房 X 線照相密度和不同 PRS（包括增加的 SNP 數(shù)量）對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分層的增量效應(yīng)。該研究使用 SNP18、SNP143 和 SNP313 來(lái)評(píng)估使用同一人群中越來(lái)越多的 SNP 時(shí) PRS 的作用，以及風(fēng)險(xiǎn)分層如何隨著每個(gè) PRS 而變化。該研究表明，隨著 SNP 數(shù)量的增加，分層得到逐步改善，并且 PRS 在風(fēng)險(xiǎn)鑒別中的作用遠(yuǎn)大于中度或高風(fēng)險(xiǎn)基因中的致病變異。表現(xiàn)最佳的組合的 AUC 為 0.684（0.652–0.715）?？傮w而言，在可操作的 NICE 定義的中等（10 年風(fēng)險(xiǎn) 5-7.99%）或高（≥8%）風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別中，可以識(shí)別出 20.9% 的對(duì)照和 42.5% 的乳腺癌病例。

1.7. PRS 和中/高風(fēng)險(xiǎn)基因致病變異

PRS 已被證實(shí)能夠?qū)︼L(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，而單個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)基因致病變異的能力則無(wú)法相比。Kuchenbacker 等人使用 PRS證明了BRCA1/2修飾物研究者聯(lián)盟 (CIMBA) 的一組女性（7797 例BRCA1病例；4330 例BRCA2病例）患乳腺癌的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生了巨大變化。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，SNP86 可以改變攜帶高和中等滲透性基因變異的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。Gallagher 等人發(fā)現(xiàn)雖然非攜帶者和具有CHEK2致病變異的女性的風(fēng)險(xiǎn)分層更好（分別為 OR = 1.47，95% CI 1.45–1.49；OR = 1.49，95% CI 1.36–1.64），但 SNP86 仍然能夠改變ATM、PALB2、BRCA1和BRCA2攜帶者的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，優(yōu)勢(shì)比范圍從BRCA1的 1.20 到ATM的 1.37。

另一項(xiàng)研究調(diào)查了來(lái)自易感性相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估聯(lián)盟的 26,798 例病例和 26,127 例對(duì)照，評(píng)估了每位參與者在各種高風(fēng)險(xiǎn)和中等風(fēng)險(xiǎn)基因中的致病變異，包括BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、PALB2、BARD1、BRIP1、CDH1和NF2。 在這項(xiàng)研究中，Gao 等人發(fā)現(xiàn) PRS' 可能能夠?qū)⒊^(guò) 30% 的CHEK2 致病變異攜帶者和大約 50% 的ATM致病變異攜帶者重新歸類(lèi)為終生乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)低于預(yù)期（<20%）。在臨床層面，這可能提供顯著的保證，并有助于規(guī)劃最合適的篩查和預(yù)防措施。

1.8. PRS 與年齡

大多數(shù)將風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與乳腺癌聯(lián)系起來(lái)的遺傳學(xué)研究都側(cè)重于普遍的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，沒(méi)有指定年齡組。很大一部分乳腺癌發(fā)生在 50 歲以上的女性中，然而，如果早期發(fā)現(xiàn)和治療成功，年輕時(shí)患乳腺癌的女性比年長(zhǎng)的女性可以挽救更多的生命年。一項(xiàng)研究估計(jì)，如果診斷年齡在 40 歲以下，10 年生存率為 77%，如果診斷年齡在 50 歲以上，10 年生存率為 87% 。年輕乳腺癌在表型上往往更具侵襲性，并且在病因上與老年女性乳腺癌存在一些差異。歐洲腫瘤研究所對(duì) 185 名患有浸潤(rùn)性乳腺癌的絕經(jīng)前女性進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與 35 至 50 歲之間的女性群體相比，年齡最小的女性（不到 35 歲）患三陰性乳腺癌的比例更高（P < 0.001），患有淋巴管侵犯的癌癥比例也更高（48.6% vs 37.3%，P = 0.006），而且高級(jí)別腫瘤的比例也更高（P < 0.0001）。

有必要擴(kuò)大 GWAS 的范圍，以涵蓋更多年輕女性，并可能識(shí)別與乳腺癌早期診斷相關(guān)的 SNP。此外，由于年輕人群中三陰性癌癥的比例較高，因此也有必要豐富用于年輕人群的 PRS 中的 ER 陰性 SNP。

1.9. PRS 和亞型特異性

為了提高構(gòu)建亞型特異性 PRS 的能力，需要在罹患 ER 陰性和 TN 腫瘤的患者群體中進(jìn)行 GWAS?；蛘?，為了提高識(shí)別 ER 陰性變異的能力，可以將CIMBA 等數(shù)據(jù)庫(kù)中BRCA1致病變異攜帶者的關(guān)聯(lián)結(jié)果（BRCA1主要導(dǎo)致年輕女性罹患 ER 陰性腫瘤）以及 BCAC ER 陰性關(guān)聯(lián)結(jié)果結(jié)合起來(lái)進(jìn)行薈萃分析，從而增強(qiáng) GWAS 發(fā)現(xiàn) ER 陰性 SNP 的能力。在此之前，研究表明乳腺癌 PRS 具有某些亞型特異性預(yù)測(cè)能力。

已證明 SNP143 PRS 是 ER+ 和 ER 陰性乳腺癌的危險(xiǎn)因素。Kuchenbaecker 等人使用來(lái)自 CIMBA 研究的參與者的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ER 陰性乳腺癌的 PRS 與BRCA1攜帶者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)出最強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性（每個(gè) SD 風(fēng)險(xiǎn)比 = 1.27，9%% CI 1.23–1.31，p = 8.2 × 10 −53 ），而與BRCA1和BRCA2攜帶者的 ER 陽(yáng)性和整體乳腺癌的關(guān)聯(lián)性降低但仍然顯著。

 

2019 年，Mavaddat 等人進(jìn)行了一項(xiàng)最全面的研究，研究了使用 PRS 預(yù)測(cè)特定乳腺癌亞型，他們使用了 SNP77 和 SNP313 PRS。在 11,428 例病例和 18,323 例對(duì)照樣本中，他們發(fā)現(xiàn) SNP77 PRS 和 SNP313 除了可以預(yù)測(cè)總體乳腺癌（BC)外，還可以預(yù)測(cè) ER 陽(yáng)性和 ER 陰性乳腺癌（表 3）。正如預(yù)期的那樣，SNP313 比 SNP77 提供了更好的區(qū)分度，在前瞻性測(cè)試集和驗(yàn)證隊(duì)列中，其總體乳腺癌（BC)的 AUC 更高。然而，當(dāng)考慮亞型特異性疾病時(shí)，在 77-SNP 和 313-SNP PRS 中，ER 陽(yáng)性乳腺癌和整體乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比高于 ER 陰性癌癥。

 

表 3.

與 ER 陽(yáng)性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相比，ER 陰性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)仍然減弱，這很可能反映了 ER 陰性疾病不如 ER 陽(yáng)性疾病常見(jiàn)，因此 GWAS 中的病例較少。然而，Michailidou 等人的一項(xiàng)研究估計(jì) ER 陰性疾病的遺傳性與整體乳腺癌的遺傳性相似，這表明增加樣本量應(yīng)該會(huì)提高 ER 陰性 PRS 的效力。

Mavaddat 等人進(jìn)一步評(píng)估了 SNP313 PRS 與乳腺癌一級(jí)家族史之間的關(guān)聯(lián)。他們發(fā)現(xiàn)，有家族史的女性 ER 陽(yáng)性 PRS OR 較?。?.91，p = 0.004），這表明沒(méi)有家族史的女性（OR = 1.71（95% CI 1.65–1.78））這種亞型的 PRS OR 高于有家族史的女性（OR = 1.55（95% CI 1.48–1.65））。當(dāng)他們比較 ER 陰性乳腺癌時(shí)，無(wú)家族史的女性的 OR 值（OR = 1.45（95% CI 1.36-1.57））也高于有家族史的女性（OR = 1.40（95% CI 1.27-1.55）），但差異并不像 ER 陽(yáng)性乳腺癌那么大。

1.10. PRS 與種族

在制定和使用 PRS 時(shí)，一個(gè)主要挑戰(zhàn)是確保它們同樣適用于所有種族的患者。如果 PRS 不能適當(dāng)重新計(jì)算，其在這些人群中的使用將受到限制，從而進(jìn)一步加劇醫(yī)療保健系統(tǒng)中現(xiàn)有的種族差異。這對(duì)世界各地的少數(shù)民族來(lái)說(shuō)都是一個(gè)障礙，無(wú)論是在擁有更完善的醫(yī)療保健系統(tǒng)的高收入國(guó)家，還是在醫(yī)療保健和研究往往因財(cái)政限制而有限的低收入國(guó)家。

迄今為止，大多數(shù)乳腺癌（BC)變異都是在歐洲白人群體的 GWAS 中發(fā)現(xiàn)的。然而，許多此類(lèi)遺傳風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)轉(zhuǎn)移到其他人群，有些變異在一個(gè)群體中造成風(fēng)險(xiǎn)，而在另一個(gè)群體中卻具有保護(hù)作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在確定的約 100 個(gè)會(huì)增加歐洲和亞洲人風(fēng)險(xiǎn)的變異中，30-40% 在非洲血統(tǒng)人群中具有保護(hù)作用。這些研究提供的證據(jù)表明，GWAS 研究應(yīng)以特定人群的方式進(jìn)行，特別是在非歐洲人群中，應(yīng)考慮所有血統(tǒng)，因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)分層不會(huì)自動(dòng)從一個(gè)群體轉(zhuǎn)移到另一個(gè)群體。

Evans 等人進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究，評(píng)估了 SNP18 和 SNP143 PRS 在少數(shù)民族人群中的作用，這兩個(gè)基因在歐洲白人群體中得到了充分驗(yàn)證。他們發(fā)現(xiàn)，這兩種 PRS 都高估了所有種族的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，而非洲裔女性的高估程度最高。當(dāng)將所有種族（黑人、亞洲人、混血兒和猶太人）的女性合并為一個(gè)非白人群體時(shí)，估計(jì) SNP143 會(huì)導(dǎo)致乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)平均被高估 40%。對(duì)于 SNP143，他們估計(jì)對(duì)照組的乳腺癌高估程度為猶太人為 26%，黑人為 91%，亞洲人為 29%，混血兒群體為 15%。

一些市售的 PRS 包括具有阿什肯納茲猶太血統(tǒng)的女性，她們屬于一個(gè)種族群體，與歐洲白人女性同屬一個(gè)種族群體，盡管我們已經(jīng)表明，該群體的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)過(guò)高。在一項(xiàng)對(duì)來(lái)自曼徹斯特的阿什肯納茲群體進(jìn)行研究，并使用來(lái)自以色列的更大驗(yàn)證隊(duì)列進(jìn)行研究時(shí)，使用 SNP142 時(shí)，來(lái)自曼徹斯特的阿什肯納茲人群的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)過(guò)高了 ∼20%。當(dāng)使用已發(fā)表的阿什肯納茲猶太效應(yīng)等位基因頻率和已發(fā)表的優(yōu)勢(shì)比調(diào)整每個(gè)等位基因的優(yōu)勢(shì)比時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)被成功重新校準(zhǔn)，對(duì)照組的平均 PRS 被校正回 1（未發(fā)表數(shù)據(jù)）。

2019 年的一項(xiàng)研究表明，已發(fā)表的 GWAS 參與者中有 78% 以上是歐洲白人后裔，而這部分人群的 71.8% 來(lái)自三個(gè)國(guó)家，即美國(guó)、英國(guó)和冰島，因此非白人歐洲人的 GWAS 研究需要改進(jìn)。2009 年的一項(xiàng)分析表明，96% 的 GWAS 參與者是歐洲白人后裔，自那以后情況有所改善，但仍需擴(kuò)大 GWAS 的參與范圍。到 2016 年，已發(fā)表 GWAS 數(shù)據(jù)的非白人歐洲人比例已上升至近 20%，但這一增長(zhǎng)大部分歸因于亞洲人群，非洲、拉丁美洲、西班牙裔和土著人群的比例仍然很低。

2020 年《自然遺傳學(xué)》雜志推出了 GWAS 多樣性監(jiān)測(cè)器，旨在實(shí)時(shí)追蹤 GWAS 參與者。檢查該監(jiān)測(cè)器后，到 2022 年 8 月，所有已知 GWAS 參與者中超過(guò) 95% 都是歐洲白人，這表明在非歐洲白人人群中進(jìn)行 GWAS 的多樣性仍然缺乏，臨床需求尚未得到滿(mǎn)足。在剩下的 ∼4% 中，只有 0.30% 是非洲裔，0.25% 是西班牙裔/拉丁美洲人，0.65% 是混血兒，另外 ∼3% 是亞洲參與者。

必須將個(gè)人的 PRS 與特定人群分布進(jìn)行比較，這通常使用主成分分析來(lái)完成，以確保根據(jù)個(gè)人的種族做出正確的調(diào)整，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)研究中，種族都是自我聲明的。隨著所有血統(tǒng)的人群之間的混合日益增多，一種方法可能是開(kāi)發(fā)一種使用遺傳標(biāo)記來(lái)確定個(gè)人種族的檢測(cè)方法。將種族相關(guān)的 SNP 整合到乳腺癌 PRS 設(shè)計(jì)中可能是解決這一發(fā)展中問(wèn)題的潛在方法。

1.11. PRS 適合臨床使用嗎？

研究繼續(xù)證明 PRS 具有預(yù)測(cè)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的能力，但 PRS 尚未在任何臨床環(huán)境中全面實(shí)施。雖然 PRS 具有輕度至中度的鑒別能力（較低的 AUC），但這對(duì)于單一風(fēng)險(xiǎn)因素來(lái)說(shuō)是可以預(yù)料到的。PRS 在作為現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)模型的補(bǔ)充時(shí)具有臨床應(yīng)用價(jià)值，這些模型考慮了臨床和生活方式風(fēng)險(xiǎn)因素以及乳房 X 線攝影密度，正如之前所證明的那樣。

然而，要在臨床環(huán)境中實(shí)施 PRS，必須了解 PRS 如何影響患者個(gè)人層面。如果乳腺癌 PRS 對(duì)患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)較高的女性進(jìn)行分層，這可能導(dǎo)致她們做出明智的決定，采取預(yù)防措施，如服用藥物、進(jìn)行雙側(cè)乳房切除術(shù)和/或改變生活方式。盡管如此，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和將其轉(zhuǎn)化為絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)之間存在差異，絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)有助于個(gè)人更清楚地理解。例如，如果一名女性一生中患乳腺癌的幾率為 16%，而人口風(fēng)險(xiǎn)為 11%，那么該患者患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加了近 50%，盡管從絕對(duì)意義上講，這僅比人口水平增加了 5%。至關(guān)重要的是，患者不必因?yàn)樵黾尤榉?X 線檢查而無(wú)謂地?fù)?dān)心自己的遺傳風(fēng)險(xiǎn)或接受不必要的輻射，這就是為什么臨床醫(yī)生/醫(yī)療保健工作者必須適當(dāng)使用 PRS 并有效地向患者傳達(dá)信息。

由于 PRS 在乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方面相對(duì)較新，因此尚未確定向患者傳達(dá)個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的最佳方法，以及與標(biāo)準(zhǔn)篩查相比患者是否愿意了解這些信息。PROCAS（篩查時(shí)預(yù)測(cè)癌癥風(fēng)險(xiǎn)）、WISDOM（根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量指標(biāo)告知女性進(jìn)行篩查）和 MyPeBS（我的個(gè)性化乳腺癌篩查）都是大規(guī)模研究，旨在探討乳腺癌 PRS 的可行性以及如何促進(jìn)其臨床實(shí)施。

2. 總結(jié)

乳腺癌 PRS 仍然是個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)醫(yī)學(xué)的基石，并且已被證明可以改善患者的風(fēng)險(xiǎn)，超越傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素。PRS 有可能通過(guò)早期檢測(cè)和降低風(fēng)險(xiǎn)的措施預(yù)防許多癌癥死亡。然而，還需要進(jìn)一步研究以改善非白人歐洲血統(tǒng)女性對(duì) PRS 的使用，因?yàn)槟壳斑@些群體的風(fēng)險(xiǎn)被嚴(yán)重高估。為了在臨床規(guī)模上實(shí)施 PRS，研究必須設(shè)計(jì)出如何在個(gè)人規(guī)模上有效地傳達(dá)這種風(fēng)險(xiǎn)。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)