【佳學基因檢測】基因解碼對卵巢癌患者BRCA1/BRCA2基因檢測結果的分析

以前的臨床研究強調(diào)了不同作者報告的一系列卵巢癌患者中 BRCA基因突變百分比所存在的巨大差異。de-Jong  報告了 6218 名上皮卵巢癌女性存在超過 10% 的BRCA1/2的胚系突變的總體概率，證實了向候選卵巢癌女性進行遺傳咨詢的三個轉診標準：發(fā)病年齡、乳腺癌/或卵巢癌家族史和組織學。然而，該基因解碼研究人員還強調(diào)，不符合這些選擇標準的類別仍然有很大可能攜帶種系 BRCA 突變，并得出結論“無論這些特征如何，都應提供檢測，否則可能會錯過一個 BRCA1/2 突變攜帶者的重要群體”。這一立場得到了基因解碼師的支持。此外，賊近更新的 3.2019 NCCN 指南不再考慮利用遺傳風險模型（如 BRCAPRO）更好地選擇 BRCA 測試候選人的可能性（https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening .pdf）。
在佳學基因的這一研究中，基因解碼研究人員通過單變量和多變量分析表明，BRCA 突變率與上皮組織學、低細胞組織學腫瘤分化， 賊重要的是與一級親屬的卵巢癌或乳腺癌家族史密切相關（表???2和3）。多個基因解碼小組證實，上皮癌組織學與 BRCA 突變有關。事實上，Alsop  報道了 1001 名患有非粘液性上皮性卵巢癌 (EOC) 的女性中有 14% 發(fā)生了生殖系 BRCA1/2 突變。鐘通過回顧一系列9588上皮性卵巢癌指出了17%的BRCA突變的存在。在這一研究中中，卵巢癌基因解碼表明上皮來源的卵巢癌女性中 BRCA 突變百分比為 10.7%；然而，正如已經(jīng)報道的 ，該系列中的基因缺失和重復沒有被分析，即使 Kwong  證明 BRCA1/2 基因中的大缺失或重復僅占所有 BRCA 致病性突變的 0.7%。
這一基因解碼賊有趣的結果來自回歸樹分析，該分析表明存在患者亞組，其特征是臨床病理因素的組合和 BRCA 突變頻率的巨大差異。首先，卵巢癌基因檢測的臨床分析證實了卵巢癌和/或乳腺癌家族史在確定攜帶 BRCA 突變的可能性方面的強大影響，這與卵巢癌的年齡無關。
 
卵巢癌的基因檢測基因解碼的進一步證明，在所有卵巢癌患者（無家族史、早期疾病階段、分化良好）中，約有 20% 的亞組 BRCA 突變率 < 1%；此外，46% 的患者亞組，是在回歸樹的節(jié)點 3 和 5 中（圖1），顯示攜帶 BRCA 突變的概率只有不到 3.8%。相反，這種概率在年輕的 BCFh（節(jié)點 6）（> 40%）或 OCFh（節(jié)點 8）（> 29%）中特別高。這是先進次在大量卵巢癌女性中將等級和多因素風險的概念與 BRCA 突變率相關聯(lián)。事實上，佳學基因的分層方法允許對處于 1-3-5節(jié)點的患者進行個體化基因檢測，她們代表所有卵巢癌患者的 66% 的患者群，與卵巢癌女性亞組相比，攜帶 BRCA 突變的風險特別低，代表所有系列的 24%，攜帶致病突變的概率總是超過 17%。
從這些數(shù)據(jù)中得出的主要結論是，在不同的臨床亞組中發(fā)現(xiàn) BRCA 突變的概率差異很大，這導致了以下假設：在每個特定的臨床情況下并根據(jù)更好地定義的成本效益，可以更好地解決卵巢癌患者中的 BRCA 突變檢測方案。（佳學基因評論：實際上對于患者來說，不僅要知道BRCA1/2是不是發(fā)生了突變，更重要的是什么樣的突變導致了腫瘤 的發(fā)生，以及外對這些突變該怎么選擇藥物）
 
如何以具有成本效益的方式管理卵巢癌患者的 BRCA基因檢測的問題引起了廣泛的爭論。D'Andrea  在對 BRCA 基因檢測計劃的經(jīng)濟評估進行系統(tǒng)評價后得出結論，沒有證據(jù)表明對所有新診斷的卵巢癌癌癥病例進行 BRCA 篩查具有成本效益，即使隨后對親屬進行級聯(lián)檢測。Kwon  估計了美國 BRCA 突變檢測的成本效益和一級親屬的下游收益，證實該收益僅涉及具有乳腺和/或卵巢癌個人病史的卵巢癌女性。斯萊德 強調(diào)需要遵守NICE資格標準，要求 BRCAPRO 風險> 10% 才能達到有用的成本效益比。Eccleston  在英國進行的一項研究中得出了不同的結論，即在卵巢癌女性中實施常規(guī) BRCA 檢測具有成本效益，但前提是與不對所有患者進行檢測的政策相比較。
因此，卵巢癌基因檢測的成本效益比研究可以肯定，與僅測試選定的患者亞組相比，沒有證據(jù)表明對所有卵巢癌患者進行廣泛的基因檢測具有明顯的成本效益。另一方面，基因檢測省錢策略研究必須強調(diào)，沒有證據(jù)表明回歸樹模型可以代表相對于標準實踐的另一種更具成本效益的方法。一項直接比較回歸樹模型與BRCAPRO 方面的性能的研究正在進行中。
然而，人們普遍認為新技術方法（即大規(guī)模測序）將大大降低成本，然后是廣泛的 BRCA 測試利用政策的成本效益平衡 。
支持實施廣泛檢測策略的一個重要點是利用這種檢測作為 FDA 和 EMA 規(guī)定的 PARP-I 的預測性生物標志物，更一般地說，用于卵巢癌女性的賊佳治療策略設計。 特別是，PARP-I 靶向藥物用于攜帶 BRCA 突變的卵巢癌女性作為維持治療，已證明可以顯著改善這些患者的預后 。
然而，關于這些觀點，必須討論其他觀點。2017 年，F(xiàn)DA ( www.accessdata.fda.gov ) 批準了兩種 PARP 抑制劑 olaparib 和 niraparib，作為對鉑類誘導化療有反應的卵巢癌女性的維持治療，無論其 BRCA 突變狀態(tài)如何 ; rucaparib 的 III 期 ARIEL3 試驗的賊新發(fā)現(xiàn)證實了 PARP 抑制的基因型不可知性益處 。此外，譚 支持這樣的觀點，即 BRCA 基因檢測結果作為對卵巢癌患者使用的其他常見藥物（鉑衍生物、曲貝替定）反應的預測仍然必須被視為一種實驗方法?；蚪獯a的比較經(jīng)濟學研究可以得出結論，迄今為止，要了解 BRCA 測試以考慮 PARP-I 的利用并更好地規(guī)劃卵巢癌患者的完整治療策略。
有趣的是，ARIELIII 試驗的科學家強調(diào)迫切需要對 PARP-I 治療候選患者的同源重組修復缺陷 (HRD) 進行更深入的檢測，同時考慮到假陰性 BRCA 結果的潛在有害影響，從而導致患者錯誤 地放寬心，并忽視適當?shù)淖o理。
 

BRCA基因檢測成本效益比的研究結果

雖然一些國家已經(jīng)在考慮制定全國范圍的路線圖來促進和提高 BRCA 基因檢測率 ，但通過BRCA基因檢測的成本效益比研究認為，沒有證據(jù)表明為卵巢癌患者提供廣泛的 BRCA 檢測，對預防和治療方面更具有成本效益比。更好地選擇測試候選人的可能性是一種可行的方法，從這個角度來看，BRCA1/2基因檢測的成本效益比可以代表為一種合理的實用方法。迫切需要更好地選擇要測試的患者以及新的預測性生物標志物，以更深入和更廣泛的方式觀察卵巢癌患者的 HRD 特征。
 
BRCA germline mutation test for all woman with ovarian cancer?
Paradiso AV, Digennaro M, Patruno M, De Summa S, Tommasi S, Berindan-Neagoe I.
BMC Cancer. 2019 Jun 28;19(1):641. doi: 10.1186/s12885-019-5829-4.
PMID: 31253107

(責任編輯：佳學基因)