【佳學(xué)基因檢測】靶向藥物盧卡帕利(rucaparib)治療BRCA1或BRCA2基因突變變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

BRCA1 或 BRCA2 (BRCA) 基因突變在患有轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 的男性中很常見，并且可能賦予對聚 (ADP-核糖) 聚合酶抑制劑的敏感性。 腫瘤靶向藥物基因檢測臨床在II 期 TRITON2 研究中使用 rucaparib 600 mg 每天兩次治療的伴有 BRCA 改變的 mCRPC 患者的結(jié)果。在佳學(xué)基因檢測收評估的這一臨床試驗中，腫瘤靶向藥物基因檢測招募了經(jīng)過一到兩線的下一代雄激素受體導(dǎo)向治療和一種以紫杉烷為基礎(chǔ)的 mCRPC 化療后疾病進展的患者。 療效和安全性人群包括接受 ≥ 1 劑 rucaparib 的有害 BRCA 改變患者。 關(guān)鍵療效終點是客觀反應(yīng)率（ORR；根據(jù) RECIST/前列腺癌臨床試驗第 3 工作組對患有可測量疾病的患者進行評估，由盲法、獨立放射學(xué)審查和研究人員評估）和局部評估的前列腺特異性抗原 (PSA) 反應(yīng)（ ≥ 50% 從基線下降）率。腫瘤靶向藥物治療基因檢測研究結(jié)果：療效和安全性人群包括 115 名 BRCA 改變的患者，伴有或不伴有可測量的疾病。 每項獨立放射學(xué)審查和研究者評估的確認(rèn) ORR 分別為 43.5%（95% CI，31.0% 至 56.7%；62 名患者中的 27 名）和 50.8%（95% CI，38.1% 至 63.4%；65 名患者中的 33 名）。 經(jīng)證實的 PSA 反應(yīng)率為 54.8%（95% CI，45.2% 至 64.1%；115 名患者中的 63 名）。 對于具有種系或體細(xì)胞 BRCA 改變的患者以及具有 BRCA1 或 BRCA2 改變的患者，ORR 相似，而在具有 BRCA2 改變的患者中觀察到更高的 PSA 反應(yīng)率。 賊常見的 ≥ 3 級治療突發(fā)不良事件是貧血（25.2%；115 名患者中的 29 名）。這一大數(shù)據(jù)臨床研究說明：Rucaparib 對 mCRPC 和有害 BRCA 改變的患者具有抗腫瘤活性，但具有與其他實體瘤類型報道一致的可控安全性特征。

基因檢測機構(gòu)佳學(xué)基因為什么要研究盧卡帕利的靶向藥物治療？

雄激素受體 (AR) 定向治療和紫杉烷化療等療法已改善轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的預(yù)后。然而，患者賊終會進展，后續(xù)治療選擇有限，突出顯示 需要額外的有效療法。大約 12% 的 mCRPC 男性攜帶有害的 BRCA1 或 BRCA2 (BRCA) 改變（BRCA1，2%；BRCA2，10%）?；驒z測具有種系 BRCA基因突變的男性患前列腺癌的風(fēng)險增加，并且更常見的是淋巴結(jié)受累和 / 或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制劑可通過合成致死性誘導(dǎo)細(xì)胞毒性，這些腫瘤細(xì)胞缺乏同源重組定向 DNA 損傷修復(fù) (DDR)，包括那些攜帶缺失- BRCA 基因的功能改變。II 期 TRITON2 研究正在評估 PARP 抑制劑 rucaparib 用于治療與 BRCA 或其他 DDR 基因有害改變相關(guān)的 mCRPC 男性，這些男性在下一代 AR 導(dǎo)向治療和基于紫杉烷的化療后取得了進展。 通過《靶向藥物盧卡帕利(rucaparib)治療BRCA1或BRCA2基因突變變的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者》， 佳學(xué)基因展示了 TRITON2 對具有 BRCA 改變的 mCRPC 患者的療效和安全性數(shù)據(jù)。
 

盧卡帕利的靶向藥物治療基因檢測臨床研究如何高效其科學(xué)性和有效性？

臨床試驗介紹

TRITON2（ClinicalTrials.gov標(biāo)識符：NCT02952534）是一項全面注冊的、正在進行的、國際性的、開放標(biāo)簽的II期研究，用于評估與DDR缺乏相關(guān)的mCRPC患者的魯卡帕林。入選年齡≥18歲、經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實為mCRPC、東方合作腫瘤學(xué)組表現(xiàn)狀態(tài)為0或1、器官功能正常的男性。符合條件的患者在BRCA1、BRCA2或另一個預(yù)先指定的DDR基因中通過基因檢測有有害的生殖系或體細(xì)胞改變，這可能導(dǎo)致對PARP抑制的敏感性，以及在對前列腺癌癥進行一到兩行下一代AR導(dǎo)向治療和之前對去勢抵抗疾病進行一次基于紫杉醇的化療后的疾病進展。要求患者同時接受促性腺激素釋放激素類似物或之前進行過雙側(cè)睪丸切除術(shù)。排除了先前使用PARP抑制劑、米托蒽醌、環(huán)磷酰胺或鉑基化療或活動性繼發(fā)性惡性腫瘤治療的患者。無論可測量的疾病狀況如何，患者均入選。

患者接受600 mg口服魯卡帕布的起始劑量，每天兩次。對于≥3級或持續(xù)2級治療引發(fā)的不良事件（TEAE），允許劑量減少，減少量為100 mg。

該研究由國家或地方機構(gòu)審查委員會批準(zhǔn)，并根據(jù)赫爾辛基宣言和國際協(xié)調(diào)委員會的良好臨床實踐指南進行。患者在參與前提供書面知情同意書。

患者入組標(biāo)準(zhǔn)

有效性和安全性人群包括在入組前發(fā)現(xiàn)的BRCA有害改變的患者，這些患者接受了≥1劑600 mg的魯卡匹林。非BRCA DDR基因改變（無有害BRCA改變）的患者不屬于本分析的一部分。

在總體療效人群（所有可評估的患者，無論可測量的疾病狀態(tài)如何）、獨立放射學(xué)審查（IRR）-可評估人群（基線時每盲、中心IRR評估有可測量疾病的患者）和研究者可評估人群中評估療效（基線時根據(jù)研究者評估有可測疾病的患者。

有效性和安全性分析包括2019年5月8日前符合上述標(biāo)準(zhǔn)的所有患者。安全分析的訪問截止日期為2019年9月13日。療效分析的訪視截止日期為2019年12月23日，以便對療效終點進行更完整的評估（隨訪≥32周）。

分析結(jié)果

主要終點是根據(jù)改良RECIST v1.1和前列腺癌癥臨床試驗工作組3（PCWG3）標(biāo)準(zhǔn)（IRR-有價值人群）通過盲法IRR得出的客觀緩解率（ORR），并由研究者評估（研究者有價值群體）證實ORR。

次要終點包括射線照相反應(yīng)的反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）、確認(rèn)的局部評估前列腺特異性抗原（PSA）反應(yīng)率（與基線相比減少≥50%，通過≥3周后的連續(xù)測量確認(rèn)）、PSA進展時間、射線照相無進展生存率（rPFS）、總生存率（OS）和安全性。

根據(jù)基線疾病特征（既往治療線的數(shù)量、可測量的疾病狀態(tài)、肝轉(zhuǎn)移的存在和年齡）和基因組特征（BRCA1或BRCA2、生殖系或體細(xì)胞改變、結(jié)合性和改變類型），對已確認(rèn)的ORR和已確認(rèn)的PSA應(yīng)答率進行探索性亞組分析。

通過監(jiān)測TEAE、生命體征、實驗室檢測和體檢來評估安全性。劑量強度計算為實際接受劑量除以先進劑量。

臨床試驗過程

通過血漿或腫瘤組織的中心基因組檢測（存檔或同期）或通過局部檢測，篩選患者BRCA1、BRCA2或其他DDR基因中是否存在有害的體細(xì)胞或生殖系改變。中心測試由基因解碼基因檢測進行，生殖系測試由佳學(xué)基因?qū)W進行。

研究者根據(jù)改良的RECIST/PCWG3標(biāo)準(zhǔn)評估患者的放射學(xué)疾病進展（軟組織或骨損傷）、明確的臨床進展、不可接受的毒性或無法耐受額外治療、失去隨訪或撤回同意之前，患者接受了魯卡帕布治療。在篩查期間，通過計算機斷層掃描或磁共振成像和骨掃描進行腫瘤評估，每8周進行一次，持續(xù)24周，之后每12周進行一一次。PSA評估每4周進行一次。

從先進次給藥開始監(jiān)測TEAE，直到賊后一次給藥后28天。TEAE使用Medical Di編碼。

盧卡帕利的靶向藥物治療基因檢測臨床研究結(jié)果

Rucaparib 治療在與 BRCA 改變相關(guān)的 mCRPC 男性中顯示出顯著的臨床活性，導(dǎo)致有意義的放射學(xué)和 PSA 反應(yīng)，包括軟組織疾病的有效反應(yīng)，具有可控的安全性和耐受性。 基于這些結(jié)果，rucaparib 獲得了美國食品和藥物管理局的加速批準(zhǔn)，用于治療患有有害 BRCA 突變（種系和/或體細(xì)胞）相關(guān) mCRPC 的男性，這些男性接受過 AR 導(dǎo)向療法和紫杉烷類藥物 化療。

療效人群的基線特征與接受三線或更晚治療的 mCRPC 患者人群的預(yù)期一致。 超過三分之一的患者接受了 ≥ 2 種下一代 AR 導(dǎo)向療法。

對于在下一代 AR 導(dǎo)向治療和紫杉烷類化療后疾病進展的 mCRPC 男性，對先前批準(zhǔn)的治療的反應(yīng)歷來較差，確認(rèn)的 ORR 范圍為 8%-15% 和 PSA 反應(yīng)（降低 ≥ 50%） 稅率從 8%-39% 不等。 值得注意的是，這些數(shù)據(jù)來自對患有 mCRPC 的男性的研究，這些男性未根據(jù)潛在的預(yù)測性生物標(biāo)志物（例如，BRCA 改變）進行選擇。

來自 TRITON2 的數(shù)據(jù)說明了基因組篩查對于識別可能受益于 PARP 抑制劑治療的男性的重要性。2,4,23 TRITON2 患有與 BRCA 改變相關(guān)的 mCRPC 的患者接受了 rucaparib，其 RECIST 和 PSA 反應(yīng)率顯著高于通常情況下的患者 在未經(jīng)選擇的人群中觀察到其他治療，包括臨床相關(guān)亞組的反應(yīng)。 例如，雖然數(shù)量很少，但在肝轉(zhuǎn)移患者中確認(rèn)的 ORR 為 46.2%（13 例中的 6 例）（圖 2）可能具有重要的臨床意義，因為已知肝轉(zhuǎn)移是 mCRPC 預(yù)后不良的指標(biāo)。

在具有 BRCA2 和 BRCA1 改變、種系和體細(xì)胞改變以及所有類別的接合性改變的患者中觀察到 RECIST 和 PSA 反應(yīng)。 盡管 BRCA2 比 BRCA1 和雙等位基因亞組比單等位基因亞組證實的 PSA 反應(yīng)率更高，但 BRCA1 和單等位基因亞組的患者數(shù)量很少。 由于收到的組織樣本數(shù)量有限（115 名患者中的 66 名 [57.4%]），根據(jù)來自組織的足夠高質(zhì)量的下一代測序數(shù)據(jù)的可用性，只能在 45 名患者（39.1%）中確定變異接合性 拷貝數(shù)分析。 重要的是，盡管數(shù)量相對較少，但在所有檢查的分子和臨床亞組中都觀察到確認(rèn)的 PSA 反應(yīng)。

我們的結(jié)果與其他研究的結(jié)果一致，這些研究證明了 PARP 抑制劑（奧拉帕尼、尼拉帕尼和他拉唑帕尼）在 mCRPC 和 BRCA 改變且接受過 AR 導(dǎo)向治療的患者中的臨床活性。 例如，在 PROfound 研究中，具有 BRCA 改變和先前 AR 導(dǎo)向治療的患者顯示奧拉帕尼與醋酸阿比特龍或恩雜魯胺相比改善了 rPFS（中位數(shù)，9.8 對 3.0 個月；風(fēng)險比，0.22；95% CI，0.15 至 0.32） . 盡管這些試驗的研究設(shè)計存在重要差異（例如，確定基因組改變的方法、符合入組條件的改變類型、RECIST 反應(yīng)評估、PSA 降低或包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞變化的復(fù)合物的差異） 計數(shù)），這些研究強化了 PARP 抑制劑對伴有 BRCA 改變的 mCRPC 患者的潛在益處。

rucaparib 在 mCRPC 患者中的安全性與先前在卵巢癌和其他實體瘤類型患者中進行的研究以及在接受其他 PARP 抑制劑治療的 mCRPC 男性、乏力/疲勞、胃腸道的研究中觀察到的一致 報告的賊常見 TEAE 中的不良反應(yīng)和骨髓抑制。 與 rucaparib 在卵巢癌中的研究類似，ALT、AST 和肌酐升高的情況很常見； 然而，這些實驗室異常與肝或腎毒性無關(guān)。 使用多種 PARP 抑制劑觀察到肌酐升高，并被認(rèn)為是由于抑制腎轉(zhuǎn)運蛋白（例如 MATE-1、MATE2-K、OCT2）而不是對腎功能的直接影響。雖然有致命性肺炎的報道 與其他 PARP 抑制劑一起，在對多種腫瘤類型的研究進行評估時，間質(zhì)性肺病尚未被確定為 rucaparib 治療的潛在風(fēng)險； 大多數(shù)病例有其他病因，并且大多數(shù)通過繼續(xù) rucaparib 治療或在劑量中斷后進行陰性再激發(fā)而得到解決。

盧卡帕利的靶向藥物治療基因檢測分析的一個優(yōu)勢是包括了 IRR 和研究者評估的終點； 通過兩種評估方法，相當(dāng)大比例的患者對 rucaparib 治療取得了確認(rèn)的放射學(xué)反應(yīng)。 獨立審查人員和研究人員評估的不一致可能受到病變選擇的變化或研究人員可用的歷史/臨床信息的影響，但不受盲法 IRR 的影響。盧卡帕利的靶向藥物治療基因檢測分析的一個局限性是 IRR 可評估人群的 DOR 和 rPFS 結(jié)果是 受審查影響更大。 根據(jù)方案，將繼續(xù)進行放射學(xué)評估，直到研究者觀察到疾病進展。 如果研究者在掃描時報告疾病進展但盲法 IRR 沒有，則患者在 IRR 分析中被刪失。 其他限制包括缺少控制臂和操作系統(tǒng)數(shù)據(jù)不成熟。 III 期 TRITON3 研究（ClinicalTrials.gov 標(biāo)識符：NCT02975934）正在進行中，旨在確定 rucaparib 在早期疾病背景下對伴有 BRCA 或 ATM 改變的 mCRPC 患者的臨床益處（例如，rPFS 和 OS） 下一代 AR 導(dǎo)向治療和未在 mCRPC 環(huán)境中接受過基于紫杉烷類化療的患者。 Rucaparib 正在與醫(yī)生選擇的下一代 AR 定向療法或多西紫杉醇進行比較，并將提供更多證據(jù)證明 rucaparib 治療男性 mCRPC 的療效。

總而言之，TRITON2 研究的結(jié)果表明，rucaparib 在 mCRPC 患者以及有害的種系或體細(xì)胞 BRCA 改變中具有有意義的抗腫瘤活性和可控的安全性，并支持在該患者群體中使用 rucaparib。