【佳學基因檢測】基因檢測結果為逢希伯-林道綜合征基因突變腫瘤提供Belzutifan靶向藥物

靶向藥物基因檢測導讀：

綜合腫瘤靶向藥物基因檢測的臨床實驗進展，佳學基因檢測分享了Eric Jonasch, Frede Donskov, Othon Iliopoulos等人發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志的》的靶向藥物研究結果。該靶向藥物英文名稱為Belzutifan. 其實用人群為具VHL失活突變基因檢測結果的腎細胞癌患者。原始研究結果發(fā)表于2021 Nov 25;385(22):2036-2046， 實驗結果索引號為： doi: 10.1056/NEJMoa2103425。

基因檢測指定了靶向藥物的研發(fā)方向：

對患者進行全基因組測序基因檢測所發(fā)現(xiàn)的腫瘤基因突變譜表明由于VHL基因失活和轉(zhuǎn)錄因子缺氧誘導因子2α（HIF-2α）的組成性激活所引起的von Hippel-Lindau（VHL）病患者腎癌的發(fā)病率很高。

von Hippel-Lindau (VHL) 病是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，由 VHL 基因檢測所證明的種系致病變異引起。每 27,300 至 39,000 名活產(chǎn)嬰兒中約有 1 人發(fā)生 VHL 疾病。該病與良性和惡性腫瘤有關，包括透明細胞腎細胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜的血管母細胞瘤。

大約 70% 的 基因檢測為VHL突變的疾病患者在其一生中會發(fā)展為腎細胞癌。 臨床判斷為手術的風險-收益評估提供了依據(jù)，直徑超過 3 厘米閾值的腎腫瘤和快速生長的腎腫瘤建議進行手術干預，例如部分腎切除術，以降低該病例發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病的風險。在可行的情況下使用保留腎單位的方法切除腎腫瘤。早期手術干預通常不推薦用于直徑小于 3 cm 的腎細胞癌腫瘤，因為這些腫瘤與轉(zhuǎn)移風險低相關?；颊咄ǔＴ谄湟簧薪邮芏啻瓮饪剖中g以切除腎腫瘤和其他基因檢測為VHL 疾病相關腫瘤。 全身治療可通過阻止腫瘤直徑超過 3 cm 的生長，從而使與 VHL 疾病相關的腎細胞癌患者受益，從而減少手術，及腎功能不全和轉(zhuǎn)移的風險。全身治療可以為患有基因檢測為 VHL 疾病相關的其他腫瘤的患者提供類似的益處。

基因解碼表明，VHL 蛋白充當 E3 泛素連接酶，以氧依賴性方式導致缺氧誘導因子 (HIF) 的 α 亞基泛素化，從而導致 HIF 的蛋白水解。基因檢測明確致病性 VHL突變的存在會降低 VHL 蛋白活性，從而導致在 HIF 亞基的穩(wěn)定化和 HIF 介導的與氧濃度無關的轉(zhuǎn)錄途徑的后續(xù)組成型激活。特別是，HIF 介導的轉(zhuǎn)錄促進血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)、細胞周期蛋白 D1、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白 1 和促紅細胞生成素。這些因子通常通過促進血管形成、增強葡萄糖利用和通過轉(zhuǎn)錄信號增加紅細胞產(chǎn)生來抵消缺氧的影響。

HIF 轉(zhuǎn)錄因子的組成型激活是導致基因檢測為VHL突變疾病相關腎細胞癌中發(fā)生的血管過度形成的原因。因此，已評估使用VEGF 靶向治療來治療VHL 疾病。臨床前數(shù)據(jù)表明 HIF-2α 亞基拮抗劑在其賊近源處阻斷 HIF 通路激活，抑制透明細胞腎細胞癌中的腫瘤生長。 基因檢測HIF-2α 過表達在 VHL 疾病相關腎細胞癌和與異種移植模型中對 HIF-2α 抑制劑治療的敏感性有關。 涉及晚期透明細胞腎細胞癌患者的 1 期研究的初步數(shù)據(jù)表明 HIF-2α 阻斷劑對散發(fā)性透明細胞腎細胞癌患者的潛在療效.

Belzutifan (MK-6482，以前稱為 PT2977) 是第二代小分子 HIF-2α 抑制劑，具有比先進代化合物 MK-3795（以前稱為 PT2385）更好的藥理特性，并在涉及晚期透明細胞腎細胞癌患者的臨床一期試驗中顯示出療效和安全性。鑒于 VHL 失活和由此產(chǎn)生的 HIF-2α 激活在與 VHL 疾病相關的腫瘤發(fā)生中的作用，腫瘤用藥指導基因檢測的研究目的是評估belzutifan 用于 VHL 病相關腎細胞癌患者的臨床效果。

基因檢測指導下使用Belzutifan治療腎細胞癌的研究方法

腫瘤正確用藥基因檢測設計了一個2期、開放標簽、單組試驗。研究了HIF-2α抑制劑belzutifan（MK-6482，以前稱為PT2977）的有效性和安全性，該藥物每天口服120 mg，用于基因檢測明確為VHL疾病相關的腎癌患者。主要終點是客觀反應（有效或部分反應），由獨立的中央放療審查委員會根據(jù)1.1版實體腫瘤反應評估標準進行測量。腫瘤靶向藥物基因檢測還評估了非腎癌腫瘤患者對belzutifan的反應以及belzutifan的安全性。

基因檢測指導下使用Belzutifan治療腎細胞癌的研究結果

經(jīng)過21.8個月的中位隨訪（范圍為20.2至30.1），腎癌患者有客觀反應的百分比為49%（95%可信區(qū)間為36至62）。胰腺病變患者（61例患者中47例[77%]）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤患者（50例患者中15例[30%]）也出現(xiàn)了治療效果。在12例視網(wǎng)膜血管母細胞瘤患者基線時可評估的16只眼中，全部（100%）被確定為改善。賊常見的不良事件是貧血（90%的患者）和疲勞（66%）。7名患者停止治療：4名患者自愿停止治療，1名患者因治療相關不良事件（1級眩暈）停止治療，一名患者因研究者評估的疾病進展而停止治療，還有1名患者因芬太尼的急性毒性作用而死亡。

基因檢測指導下使用Belzutifan治療腎細胞癌的研究結論

Belzutifan主要與1級和2級不良事件相關，并在腎細胞癌和非腎細胞癌腫瘤患者中具有確定的治療效果。

基因檢測指導下使用Belzutifan治療腎細胞癌的關鍵詞

Belzutifan,VHL,基因檢測,腎細胞癌,晚期,轉(zhuǎn)移性, HIF-2α,抑制劑,HIF