【佳學(xué)基因檢測】肺癌的風(fēng)險(xiǎn)遺傳基因檢測

胚系突變（Germline mutation）是否是遺傳自父母的？

是的，胚系突變是遺傳自父母的。它們發(fā)生在生殖細(xì)胞（即卵子或精子）中的基因組中，因此可以通過生殖細(xì)胞傳遞給后代。這種類型的突變在個(gè)體的所有細(xì)胞中都存在，并且可以在整個(gè)生命周期中傳遞給下一代。 

肺癌風(fēng)險(xiǎn)可以遺傳嗎？

基因解碼發(fā)現(xiàn)生殖細(xì)胞突變會影響肺癌風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤風(fēng)險(xiǎn)來源及其遺傳性的分析對39,146名個(gè)體的罕見變異進(jìn)行了分析，并調(diào)查了7,773個(gè)樣本的基因表達(dá)水平。腫瘤遺傳性的分析發(fā)現(xiàn)在腺癌中存在與ATM L2307F (rs56009889) 突變的大效應(yīng)關(guān)聯(lián)，對于發(fā)現(xiàn)（校正后幾率比=8.82，P=1.18×10^-15）和復(fù)制（校正后幾率比=2.93，P=2.22×10^-3），女性中更為顯著（發(fā)現(xiàn)和復(fù)制的校正后幾率比分別為6.81和3.19）。腫瘤基因解碼觀察到在ATM L2307F等位基因攜帶者的肺腫瘤中存在雜合子丟失的過度。L2307F在部分群體中更為頻繁（4%）。腫瘤基因解碼還觀察到與未描述基因KIAA0930的功能喪失突變Q4X (rs150665432) 在發(fā)現(xiàn)（校正后幾率比=2.61，P=7.98×10^-22）和復(fù)制數(shù)據(jù)集（校正后幾率比=1.55，P=0.06）中存在關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)說明了ATM中的生殖細(xì)胞遺傳變異與肺癌易感性有關(guān)，并建議KIAA0930作為肺癌風(fēng)險(xiǎn)的新候選基因。

為什么要研究胚系突變對肺癌基因檢測的結(jié)果的解讀？

肺癌是中國和全球癌癥死亡的主要原因，也是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題。遺傳因素在肺癌發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。先進(jìn)波全基因組關(guān)聯(lián)研究確定了肺癌風(fēng)險(xiǎn)的易感區(qū)域和常見變異，但僅限于分析頻率達(dá)到1%或更高的更常見的變異。以前的少數(shù)研究鑒定了導(dǎo)致肺癌病因的罕見胚系突變，因?yàn)檫@種類型的研究需要大樣本量和廣泛的基因分析。盡管大多數(shù)人群中<1%的人是攜帶驅(qū)動癌癥的胚系突變的攜帶者，但這種突變可能會使癌癥的終身風(fēng)險(xiǎn)增加80%，并影響每年診斷的3%至10%的癌癥。此外，癌癥相關(guān)突變的鑒定為癌癥治療和藥物開發(fā)提供了潛在靶點(diǎn)。例如，EGFR的罕見遺傳性T790M突變與非吸煙者的肺癌風(fēng)險(xiǎn)極大增加相關(guān)。攜帶此突變的個(gè)體對先進(jìn)代EGFR治療反應(yīng)不佳，需要針對攜帶此突變的個(gè)體采取有針對性的方法。同樣，對BRCA1和BRCA2的胚系突變的鑒定導(dǎo)致了PARP抑制治療在乳腺和卵巢癌中的成功應(yīng)用。確定肺癌的胚系突變也可能有助于早期發(fā)現(xiàn)和有針對性的預(yù)防，類似于篩查有害的BRCA1和BRCA2胚系突變所帶來的益處。 

肺癌遺傳性及風(fēng)源來源基因解碼的目標(biāo)是確定高效的胚系突變，這些突變對肺癌風(fēng)險(xiǎn)有顯著影響，并發(fā)現(xiàn)參與肺癌病因和發(fā)展的新基因。基因解碼分析了兩個(gè)獨(dú)立數(shù)據(jù)集，包括39,146名個(gè)體，這些數(shù)據(jù)集以前未被用于識別在人群中頻率低于1%的低次等位基因變異，以發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證具有大效應(yīng)增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)的突變。肺癌基因突變研究通過對發(fā)現(xiàn)和復(fù)制階段的5,742名受試者進(jìn)行重復(fù)基因分型，并將兩個(gè)數(shù)據(jù)集中未受影響的個(gè)體的次等位基因頻率與公開可用的數(shù)據(jù)集進(jìn)行比較，確認(rèn)了所選胚系突變的基因分型正確性。此外，為了調(diào)查發(fā)現(xiàn)的突變的意義和性質(zhì)，分析了分層亞組和民族地理人群的數(shù)據(jù)，評估了一個(gè)歐洲祖先的額外數(shù)據(jù)集中可用變異的雙等位二擊事件，并通過結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)調(diào)查突變以評估其致病性?；蚪獯a還探索了發(fā)現(xiàn)的突變相關(guān)的異構(gòu)體是否通過使用RNA-seq數(shù)據(jù)和異構(gòu)體表達(dá)數(shù)據(jù)在肺中表達(dá)，并通過研究基因表達(dá)數(shù)據(jù)闡明了新突變相關(guān)基因在肺癌發(fā)病機(jī)制中的作用?？偟膩碚f，這一分析可以確定并驗(yàn)證了兩個(gè)顯著影響肺癌病因的新基因突變，為理解肺癌機(jī)制提供了見解?；蚪獯a這一的發(fā)現(xiàn)可能為有針對性的肺癌篩查和藥物開發(fā)提供了線索。

總的來說，肺癌的遺傳性與風(fēng)險(xiǎn)來源基因解碼利用大型肺癌病例對照和僅病例收集來發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證高風(fēng)險(xiǎn)、低流行率的胚系突變。肺癌的遺傳性與風(fēng)險(xiǎn)來源基因解碼研究設(shè)計(jì)的要素，如在獨(dú)立數(shù)據(jù)集中復(fù)制結(jié)果，按地理人口和種族分析數(shù)據(jù)，確認(rèn)基因分型正確性，將肺癌的遺傳性與風(fēng)險(xiǎn)來源基因解碼數(shù)據(jù)集中突變的次等位基因頻率與公共測序數(shù)據(jù)集中的頻率進(jìn)行比較，以及進(jìn)行體外分析和LOH探索，都有助于結(jié)果的穩(wěn)健性。與這些變異相關(guān)的升高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)意味著利用這些變異來識別賊有益于篩查計(jì)劃的個(gè)體以及治療靶點(diǎn)的潛在臨床益處。識別與肺癌相關(guān)的新胚系突變可能極大地推進(jìn)肺癌的遺傳性與風(fēng)險(xiǎn)來源基因解碼對肺癌病因的理解。