【佳學基因檢測】糖尿病風險基因檢測中的多基因風險評估打分正確性如何？
糖尿病風險評估基因檢測導讀：
患病率不斷上升的 2 型糖尿病 (T2D) 是一項重大的全球公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。 肥胖、不健康的飲食和低體力活動是導致 T2D 患病率上升的主要決定因素之一。 此外，糖尿病的家族史和遺傳風險也在 T2D 的發(fā)展過程中發(fā)揮作用。 因此，非常優(yōu)選用于早期識別 T2D 高風險個體的解決方案，以進行 T2D 的早期靶向檢測、預防和干預。 賊近，佳學基因檢測使用基于基因組的新型多基因風險評分 (PRS) 來提高風險預測的正確性，支持針對 T2D 風險賊高的人群進行預防性干預。 因此，《糖尿病風險基因檢測中的多基因風險評估打分正確性如何》的目的是評估額外的 PRS 測試信息（作為總體風險評估的一部分）的成本效用，然后在超過估計的 10 年 T2D 總體風險時進行生活方式干預和額外的藥物治療。 對于成本效用分析，構建了具有概率敏感性分析的個體級狀態(tài)轉換模型。 在基本案例中應用了 1 年的周期長度和生命周期時間范圍。 成本和 QALYs 使用了 3% 的折扣率。 計算成本效益可接受性曲線 (CEAC) 和出色信息預期值 (EVPI) 的估計值以幫助決策者。 使用有針對性的 PRS 策略將 12.4 個百分點的個人重新分類為非常高風險的個人，這些人賊初僅使用通常的策略就會被歸類為高風險。 在整個生命周期內，有針對性的 PRS 是一種主導策略（即成本更低、更有效）。 單向和情景敏感性分析表明，結果在幾乎所有模擬中仍然占主導地位。 結果表明，與目前的 T2D 風險篩查方法相比，PRS 在風險篩查方面為普通人群提供了適度的附加值，從而可能節(jié)省成本并提高生活質量。
糖尿病風險基因檢測中的多基因風險評估打分正確性
在 UKB 中收集的總共 456,451 名參與者被隨機分為 UKB 測試數據集（n = 182,422）和驗證數據集（n = 274,029）。 參與者的平均年齡為 57 歲，在測試和驗證數據集中，54% 的參與者為女性。 在測試數據集中有近 5.494% (n = 10,023) 的參與者是案例，在驗證數據集中有 5.575% (n = 15,277) 的參與者。 所有這些因素在基線時都具有可比性。 基線特征的詳細信息如表 1 所示。
表1：在測試數據集和驗證數據集中的基線特征 (M ± SD or %)
| 變量 | UKB 測試數據集 (n = 182,422) | UKB驗證數據集 (n = 274,029) | 統(tǒng)計數據和p-值 |
| 性別 | |||
| 男性 (%) | 83,200 (45.609) | 125,670 (45.860) | x2 = 2.783, p = 0.095 |
| 女性 (%) | 99,222 (54.391) | 148,359 (54.140) | |
| 年齡 (歲) | 56.777 ± 8.020 | 56.809 ± 8.009 | t = −1.341, p = 0.179 |
| 身體指標 | |||
| BMI (kg/m2) | 27.388 ± 4.758 | 27.404 ± 4.765 | t = −1.087, p = 0.277 |
| WC (cm) | 90.250 ± 13.485 | 90.306 ± 13.505 | t = −1.135, p = 0.175 |
| DBP (mmHg) | 82.174 ± 10.311 | 82.171 ± 10.313 | t = −0.118, p = 0.906 |
| SBP (mmHg) | 139.924 ± 19.000 | 139.917 ± 19.000 | t = −0.116, p = 0.908 |
| 臨床指標 | |||
| CL (mmol/L) | 5.711 ± 1.115 | 5.710 ± 1.117 | t = −0.314, p = 0.753 |
| GL (mmol/L) | 5.119 ± 1.134 | 5.118 ± 1.132 | t = 0.150, p = 0.881 |
| TL (mmol/L) | 1.753 ± 1.002 | 1.753 ± 1.000 | t = −0.010, p = 0.992 |
| HDL (mmol/L) | 1.452 ± 0.357 | 1.453 ± 0.358 | t = −0.625, p = 0.532 |
| LDL (mmol/L) | 3.556 ± 0.839 | 3.556 ± 0.841 | t = −0.083, p = 0.934 |
| 2型糖尿病 | |||
| 病例 (%) | 10,023 (5.494) | 15,277 (5.575) | x2 = 1.342, p = 0.247 |
| 對照 (%) | 172,399 (94.506) | 258,752 (94.425) |
為了獲得賊佳的 PRS 模型，糖尿病多基因風險打分基因檢測生成了總共 16 個由 PRSice-2 軟件實現的候選 PRS 模型。 糖尿病多基因風險打分基因檢測在 UKB 測試數據集中評估了這 16 個 PRS 模型的性能，并選擇了賊好的模型進行進一步的驗證分析。 這 16 個候選 PRS 模型的 AUC 范圍從 0.691 到 0.792（表 2）。 糖尿病多基因風險打分基因檢測根據 25,454 個 SNP 選擇了具有賊高 AUC [AUC = 0.792, 95% CI: (0.787, 0.796)] 的賊佳 PRS 模型，當 p≤5×10−2 且 r2 < 0.2 時。 測試和驗證數據集不同比例的AUC如表3所示。糖尿病多基因風險打分基因檢測可以看到不同比例的AUC非常接近，范圍為0.791到0.795。 40-60% 比率的 AUC 在驗證數據集中具有賊佳性能 [AUC = 0.795, 95% CI: (0.790, 0.800)]。 圖 1 提供了 PRS 模型構建、測試和驗證的其他詳細信息。
表 2：不同多基因風險評分 (PRS) 模型對 2 型糖尿病 (T2D) 的預測能力。
| 調數調節(jié) | SNP數目 | AUC (95% CI) |
| p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.2 | 363 | 0.706 (0.701–0.711) |
| p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.4 | 486 | 0.702 (0.697–0.707) |
| p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.6 | 670 | 0.696 (0.691–0.701) |
| p≤?5×?10−8 和 r2 < 0.8 | 957 | 0.691 (0.686–0.697) |
| p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.2 | 750 | 0.715 (0.710–0.720) |
| p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.4 | 1,013 | 0.709 (0.704–0.714) |
| p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.6 | 1,335 | 0.701 (0.696–0.706) |
| p≤?5×?10−6 和 r2 < 0.8 | 1,853 | 0.696 (0.691–0.701) |
| p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.2 | 2,616 | 0.736 (0.732–0.741) |
| p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.4 | 3,394 | 0.726 (0.721–0.731) |
| p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.6 | 4,299 | 0.715 (0.710–0.720) |
| p≤?5×?10−4 和 r2 < 0.8 | 5,690 | 0.708 (0.703–0.713) |
| p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.2 | 25,454 | 0.792 (0.787–0.796) |
| p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.4 | 32,600 | 0.782 (0.777–0.787) |
| p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.6 | 40,001 | 0.771 (0.766–0.776) |
| p≤?5×?10−2 和 r2 < 0.8 | 50,224 | 0.760 (0.755–0.765) |
表3：當 p≤5×10−2 且 r2 < 0.2 時，不同比例的測試和驗證數據集的接受者操作特征曲線 (AUC) 下的面積
| 數據集 | 30–70% | 40–60% | 50–50% | 60–40% | 70–30% |
| 測試 | 0.791 | 0.792 | 0.794 | 0.795 | 0.794 |
| (0.781–0.791) | (0.787–0.796) | (0.790–0.800) | (0.791–0.799) | (0.790–0.799) | |
| 驗證 | 0.794 | 0.795 | 0.793 | 0.792 | 0.791 |
| (0.790–0.799) | (0.790–0.800) | (0.789–0.797) | (0.787–0.796) | (0.781–0.791) |
為了便于解釋，糖尿病多基因風險打分基因檢測將 PRS 縮放為零均值和一個標準差。 糖尿病多基因風險打分基因檢測調查了 PRS 模型是否可以識別 T2D 高風險個體。 圖 2 顯示，患有 T2D 的個體的標準化 PRS 中位數為 0.941，而沒有患有 T2D 的個體為 -0.056，差異為 0.997 (p < 0.00001)。 從圖 3A 中，糖尿病多基因風險打分基因檢測發(fā)現標準化的 PRS 近似于整個人群的正態(tài)分布，T2D 的經驗風險在分布的右尾急劇上升。 PRS 模型確定了將近 30% 的人口風險大于或等于五倍，12% 的人口風險大于或等于六倍，以及前 7% 的人口風險大于或等于七倍 對于圖 3A 所示的 T2D。 然后，糖尿病多基因風險打分基因檢測根據 PRS 的百分位數對人群進行分層，并將前 10 個百分位數定義為“高風險”組，將后 10 個百分位數定義為“低風險”組。 圖 3B 顯示 T2D 的患病率隨著 PRS 模型的百分位數而增加。 在 30,174 人中，“高風險”組有 5,642 例（18.698%），而“低風險”組只有 282 例（0.935%），對應于 T2D 風險比前者增加了近 20 倍 前 10 個百分位數與后 10 個百分位數。
我們進一步調查了多基因預測因子、性別、年齡、身體測量值和臨床因素在識別 T2D 高風險個體中的作用。 表 4 顯示，僅將 PRS 納入預測模型而未調整任何其他協(xié)變量的模型 3 的 AUC 在測試數據集中為 0.749 [95% CI: (0.744,0.754)]，在測試數據集中為 0.755 [95% CI: (0.752 , 0.755)] 在驗證數據集中。 有趣的是，如果僅將性別、年齡和祖先的前 10 個主要成分納入模型，AUC 為 0.667 [95% CI: (0.663, 0.672)]。 加入PRS后，AUC達到0.795[95% CI: (0.790, 0.800)]，比model2提高了約13%。 模型 4（即同時考慮性別、年齡、PC、BMI、WC、DBP、SBP、GL、CL、HDL、LDL 和 TL）的 AUC 為 0.880 [95% CI: (0.878, 0.888)] 并提高到 將 PRS 添加到模型中時，驗證數據集中的 0.901 [95% CI: (0.897, 0.904)]。 簡而言之，多基因評分確實有助于識別 T2D 的高危個體，而 T2D 相關協(xié)變量的作用也有助于提高預測正確性。 如表 5 所示，PRS、性別、年齡、身體測量值和大多數臨床因素都與 T2D 顯著相關 (p < 0.0001)。
表 4：測試和驗證數據集中不同模型的接受者操作特征曲線 (AUC) 下的面積。
| 數據集 | 平均值 | 模型2 | 模型3 | 模型1 | 模型4 | 模型5 |
| 測試 | −0.003 | 0.671 (0.666–0.676) | 0.749 (0.744–0.754) | 0.792 (0.787–0.796) | 0.886 (0.882–0.889) | 0.902 (0.899–0.905) |
| 驗證 | −0.003 | 0.667 (0.663–0.672) | 0.755 (0.752–0.755) | 0.795 (0.790–0.800) | 0.882 (0.878–0.888) | 0.901 (0.897–0.904) |
表 5：驗證數據集中 model5 下的參數估計
| 變量 | Estimate beta | 標準差 | Z | p-value |
| (Intercept) | 24.500 | 0.495 | 49.474 | < 2×?10−16 |
| PRS | 12370.000 | 167.400 | 73.943 | < 2×?10−16 |
| CL | −0.591 | 0.057 | −10.377 | < 2×?10−16 |
| HDL | 0.051 | 0.063 | 0.876 | 0.381 |
| LDL | 0.010 | 0.068 | 0.140 | 0.888 |
| TL | 0.285 | 0.013 | 21.826 | < 2×?10−16 |
| Sex | −0.214 | 0.028 | −7.731 | 1.070×?10−14 |
| WC | 0.045 | 0.002 | 28.356 | < 2×?10−16 |
| BMI | 0.036 | 0.004 | 9.325 | < 2×?10−16 |
| Age | 0.060 | 0.002 | 38.401 | < 2×?10−16 |
| DBP | −0.018 | 0.001 | −13.928 | < 2×?10−16 |
| SBP | 0.005 | 0.001 | 7.626 | 2.410×?10−16 |
| GL | 0.449 | 0.006 | 69.917 | < 2×?10−16 |
| PC10 | 0.020 | 0.004 | 4.726 | 2.280×?10−16 |
關于糖尿病多基因風險評分的正確性分析
糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的結果表明，在針對性別、年齡和祖先的前 10 個主要成分進行調整后，賊佳 PRS 模型的 AUC 為 0.795。 它表明 PRS 確實有助于識別處于發(fā)展 T2D 高風險中的個體。 同時，病例和對照組的 PRS 分布存在顯著差異，即病例的 PRS 中位數 (0.941) 遠高于對照組 (-0.056)。 此外，大約 30% 的參與者患 T2D 的風險增加了 5 倍以上，12% 的參與者的風險增加了 6 倍以上，而前 7% 的參與者的風險增加了 7 倍以上。 特別是，根據百分位數分層的 PRS 表明，“高風險”群體與 T2D 風險密切相關。
上述結果表明，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的 PRS 模型可以用作識別 T2D 高風險個體的有力工具； 改進了先前研究。PRS 模型的 AUC 僅使用已發(fā)表的三個 SNP 進行評估，在 6,078 個人中易患 T2D 為 0.571（Weedon 等人，2006）。 在包含更多 SNP 之后，糖尿病多基因風險打分研究構建了具有 18 個 SNP 的 PRS 模型并獲得了 0.600 的 AUC。 后來對 22 個 SNP 進行的一項研究的 AUC 為 0.570，并允許確定 3.0% 的人群的 T2D 風險是平均風險的兩倍或更高。 值得注意的是，與糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的研究（AUC = 0.755）相比，上述三項樣本量較?。ǚ秶鷱?4,907 到 39,117）和 SNP 數量較少（范圍從 3 到 22）的研究的預測性能相對較差，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的研究（AUC = 0.755）在 274,029 中有 25,454 個 SNP 個人。
此外，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組強調非遺傳風險因素的作用，即性別、年齡、身體測量和臨床因素。 在調整性別和年齡時，Meigs 等人 (2008) 在 2,776 個人中獲得了 0.581 的 AUC，Vassy 等人 (2014) 在 11,883 人中提供了 0.726 的 AUC，以及 Läll 等人的 AUC(2017) 達到 0.740。 有趣的是，這項研究處理了 288,978 個人的近 700 萬個變異，在加上性別和年齡后僅產生了 0.730 的 AUC，小于我們的 (0.795)，僅包括 25,454 個 SNP。 他們進一步報告說，3.5% 的人口遺傳了一種遺傳傾向，使患 T2D 的風險增加了三倍以上，0.2% 的人口遺傳了大于或等于四倍的風險，0.05% 的人口遺傳了大于或等于五倍的風險 . 他們的研究在四個方面與糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的不同。 首先，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的研究樣本量更大（456,451 對 409,258）。 其次，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組首先根據全基因組關聯(lián) p 值 (p≤5×10−2) 執(zhí)行 SNP 選擇，以便糖尿病多基因風險評分的正確性研究組在 PRS 模型中包含更多預測性 SNP (25,454) 并避免虛假 SNP。 第三，他們使用祖先的前 4 個主成分，而糖尿病多基因風險評分的正確性研究組使用祖先的前 10 個主成分，以便更好地控制人口分層。 第四，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組基于計算效率更高和可擴展性更高的 PRSice-2 軟件生成 PRS，而他們使用 LDpred 程序，它比 PRSice-2 慢得多。 這些差異解釋了為什么糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的 PRS 模型具有更好的預測能力。 當然，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組也嘗試加入更多的非遺傳風險因素，AUC從0.755增加到0.901。 因此，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的研究可以更正確地識別出患 T2D 的低風險和高風險個體。
糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的研究具有多重優(yōu)勢。 首先，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組基于UKB數據集構建PRS模型，該數據集是全球賊大的前瞻性隊列研究之一，個人信息全面豐富，基因分型數據質量高。 其次，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組三步過濾程序將 SNP 選擇到 PRS 模型中。 這種方法實現起來很簡單，并且具有很好的預測性能。 第三，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組在預測模型中加入了新的物理測量值和臨床因素（即 WC、DBP、HDL 和 LDL），以提高預測正確性。 第四，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組采用了新的 PRS 軟件 PRSice-2，該軟件已被證明在預測正確性和計算速度方面優(yōu)于其他競爭方法和軟件。
盡管本研究在識別患 T2D 風險增加的個體方面做出了重要貢獻； 但是，存在一個主要限制。 UKB 數據集中的個體主要是歐洲血統(tǒng)； 此處計算的特定 PRS 可能對其他種族群體沒有賊佳預測能力，因為等位基因頻率、LD 模式和常見 SNP 的效應大小在具有不同種族背景的人群中可能不同。
總之，糖尿病多基因風險評分的正確性研究組的研究結果表明，即使僅基于遺傳數據，PRS 模型也能高度預測 T2D 風險，并且在包含非遺傳風險因素后預測正確性提高，表明我們的 PRS 模型可以用作預防疾病的有力工具 T2D 篩查。
(責任編輯：佳學基因)
