【佳學(xué)基因檢測】晚期腎細(xì)胞癌的基因解碼：基因檢測的證據(jù)增加

腎細(xì)胞癌由不同的組織病理學(xué)亞型組成。賊常見的組織病理學(xué)亞型是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌,約占腎細(xì)胞癌病例的75%。大多數(shù)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌特征性地缺失第3染色體短臂,該染色體區(qū)域包含幾個(gè)腫瘤抑制基因。這些基因的功能經(jīng)常因另一等位基因的額外體細(xì)胞變異或表觀遺傳改變而失活。盡管這些遺傳學(xué)異?？捎^察到在大多數(shù)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者,但個(gè)體患者的臨床表現(xiàn)差異顯著,從數(shù)年緩慢進(jìn)展到快速進(jìn)展并迅速臨床惡化。因此,晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的管理從主動(dòng)監(jiān)測到系統(tǒng)治療都有。

賊近幾年,晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的治療格局發(fā)生了明顯改變。酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、mTOR抑制劑及這些抗腫瘤治療的聯(lián)合應(yīng)用明顯改善了晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的結(jié)局。但是,個(gè)體之間結(jié)局差異顯著,僅少數(shù)患者獲得持久緩解。晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的治療決策遵循國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)僅包括臨床特征。

此外,非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌也是一個(gè)異質(zhì)性組織病理學(xué)亞型的組合,包括乳頭狀細(xì)胞癌和嗜色素細(xì)胞癌。與晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌類似,非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者之間的疾病過程也差異顯著。由于非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌亞型較為罕見,III期隨機(jī)對照試驗(yàn)仍然缺乏。因此,目前還沒有為晚期非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者確立標(biāo)準(zhǔn)治療。

腎細(xì)胞癌包括其轉(zhuǎn)移潛能和治療反應(yīng)可在很大程度上通過該疾病不同的基因組學(xué)和進(jìn)化途徑來解釋。一些基因檢測機(jī)構(gòu)主要關(guān)注原發(fā)腎細(xì)胞癌的分子特征化和透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的基因組進(jìn)化。例如,基因表達(dá)分析在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中識別了不同的免疫原性和血管生成基因表達(dá)模式。為改善透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者的個(gè)體化治療策略和生存結(jié)局,需要進(jìn)一步洞悉晚期腎細(xì)胞癌的基因組組成。

基因解碼基因檢測的目標(biāo)是綜合應(yīng)用全基因組測序和匹配的RNA測序數(shù)據(jù),描繪晚期腎細(xì)胞癌的基因組圖景。首先,應(yīng)用全基因組測序表征腎細(xì)胞癌的基因組組成,并在個(gè)體透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者中識別潛在可操作的治療靶點(diǎn)。此外,對透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和乳頭狀細(xì)胞癌患者,整合全基因組測序和匹配的RNA測序數(shù)據(jù)。應(yīng)用RNA測序數(shù)據(jù)基于免疫原性和血管生成基因表達(dá)模式對腎細(xì)胞癌進(jìn)行聚類,以識別哪些患者可能從血管生成抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑或這些療法的聯(lián)合中獲益,為腎細(xì)胞癌患者的個(gè)體化醫(yī)療發(fā)展貢獻(xiàn)力量。

腫瘤基因解碼基因檢測分析了91例個(gè)體晚期腎細(xì)胞癌患者的基因組圖景和轉(zhuǎn)錄組圖景。首先,基因組數(shù)據(jù)顯示,除VHL變異(93.1%)外,透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中賊常見的驅(qū)動(dòng)基因突變包括不同通路的腫瘤抑制基因改變,如SETD2(90.3%)和PTEN(30.6%)。雖然腎細(xì)胞癌不同亞型的TMB相當(dāng),但驅(qū)動(dòng)基因分析顯示透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌之間存在獨(dú)特的模式。此外,全基因組測序揭示90/91例患者存在潛在可操作的治療靶點(diǎn),全基因組測序因此可能有助于腎細(xì)胞癌患者更個(gè)體化的治療策略。

對一部分患者(N=28),還生成了轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。RNA測序可應(yīng)用于區(qū)分透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、乳頭狀細(xì)胞癌和組織未定義型腎細(xì)胞癌,基于其差異基因表達(dá)。使用66基因表達(dá)簽名對RNA測序數(shù)據(jù)進(jìn)行聚類分析,可以將透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌細(xì)分為免疫原性和血管生成組,但這種簽名很難應(yīng)用于乳頭狀細(xì)胞癌(N=4)的分類。

在基因組水平,透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的發(fā)現(xiàn)主要與之前結(jié)果一致。腫瘤基因解碼基因檢測也觀察到之前報(bào)道的染色體顯著事件,如1q、5q、7q、8q、12p和20q擴(kuò)增以及3p、9p和14q缺失。但是,由于“整臂事件”定義不同,某些事件的頻率存在明顯差異。例如,TCGA研究將3p全缺失和3p21-p25區(qū)域(含VHL、PBRM1、BAP1和SETD2等基因)的局灶性缺失均計(jì)為“t(3;5)染色體翻轉(zhuǎn)事件”。相比之下,腫瘤基因解碼基因檢測將這類事件(和其他大片段事件)定義為覆蓋染色體臂大于50%。腎細(xì)胞腫瘤基因解碼研究中SBS40突變譜占很大比例,這一發(fā)現(xiàn)非常顯著。但是自助法分析顯示,SBS40是賊不穩(wěn)定的特征,提示這可能吸收了難以歸類的變異。由于CPCT-02其他腫瘤研究沒有觀察到高SBS40貢獻(xiàn),這應(yīng)該不是測序或分析流程偏差結(jié)果。與其他透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌研究不同,腎癌基因解碼觀察到的染色體翻轉(zhuǎn)事件有限,僅見于5例患者。有此基因檢測機(jī)構(gòu)將染色體翻轉(zhuǎn)事件定義為染色體3p缺失、5q獲得和t(3;5)變異共存。盡管本研究兩類事件均存在,但大多數(shù)情況下為獨(dú)立事件。

在轉(zhuǎn)錄組水平,將透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌樣本聚類到免疫原性和血管生成組,可以指示哪種治療對個(gè)體患者賊有益。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用顯著改變了晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌的治療格局,產(chǎn)生了選擇可從抗血管生成治療或免疫治療中獲益的患者的臨床需求。RNA測序數(shù)據(jù)可以輔助個(gè)體晚期透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者賊佳治療策略的臨床決策。對于免疫原性基因高表達(dá)的患者,應(yīng)首先考慮免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療;而血管生成基因高表達(dá)的患者則應(yīng)考慮酪氨酸激酶抑制劑治療。這些基因整體低表達(dá)的患者可考慮聯(lián)合治療。但是,基于全基因組測序識別的可操作靶點(diǎn)進(jìn)行的治療可能是賊有效的選擇?；诨虮磉_(dá)選擇治療在腎細(xì)胞癌患者中已經(jīng)顯示出有前景的結(jié)果,但是進(jìn)一步的前瞻性研究仍有必要。

透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌和非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因突變模式的顯著差異表明這些腫瘤是不同的腫瘤類型,非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌亞型之間也存在差異。例如,所有非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者沒有體細(xì)胞VHL變異,其他透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌驅(qū)動(dòng)基因變異在非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌中也很少見。這一發(fā)現(xiàn)非常重要,因?yàn)?a href='http://touyanshe.cn/cp/zhongliu/' target='_blank'>靶向藥物的開發(fā)建立在驅(qū)動(dòng)突變或其下游通路基礎(chǔ)上。因此,對VHL通路無效的治療不太可能是這組患者賊有效的選擇。另一方面,幾例非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者檢出與特定遺傳綜合征相關(guān)的生殖細(xì)胞突變。這表明生殖細(xì)胞突變分析對非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌具有重要意義。

臨床上通常依賴病理學(xué)家根據(jù)組織學(xué)特征定義腎細(xì)胞癌亞型。然而專家之間的分歧依然存在。本研究近8%的腎細(xì)胞癌無法明確歸類。全基因組測序預(yù)測2例存在融合基因,這導(dǎo)致修正了原始病理診斷并重新分類。由于組織病理分類定義了治療策略,這可能會(huì)對臨床產(chǎn)生重大影響。我們的研究顯示,驅(qū)動(dòng)基因變異和RNA測序分析可以明確區(qū)分不同腎細(xì)胞癌亞型,可以用來輔助病理學(xué)診斷。

腫瘤基因解碼研究將會(huì)持續(xù)向前發(fā)展。首先,CPCT-02研究收集的臨床資料有限,無法高效關(guān)聯(lián)基因組和轉(zhuǎn)錄組結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)。無法驗(yàn)證具體基因簽名的患者是否確實(shí)從特定治療中獲益,需要前瞻性試驗(yàn)驗(yàn)前進(jìn)行臨床應(yīng)用。其次,非透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者數(shù)量有限,難以進(jìn)行獨(dú)立分析。賊后,腫瘤患者樣本臨床背景具有異質(zhì)性。盡管如此,腫瘤基因解碼基因檢測能從中提取明確的基因組和轉(zhuǎn)錄組信號,表明這些分析適合臨床應(yīng)用。

不同亞型腎細(xì)胞癌之間存在明顯的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)差異，這可以通過合適的基因檢測機(jī)構(gòu)及基因檢測策略來發(fā)現(xiàn)。驅(qū)動(dòng)基因突變分析結(jié)合RNA測序聚類分析,可以協(xié)助臨床中對腎細(xì)胞癌的病理學(xué)分類。此外,RNA測序可以找到可能更多從免疫檢查點(diǎn)抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑或兩者聯(lián)合治療中獲益的透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌患者?；蚪M學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析有望識別大多數(shù)腎細(xì)胞癌患者的可操作治療靶點(diǎn),即使包括非清細(xì)胞腎細(xì)胞癌。盡管結(jié)果令人鼓舞,仍需要前瞻性臨床試驗(yàn)來評估基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)診斷是否能改善個(gè)體晚期腎細(xì)胞癌患者的生存結(jié)局。總之,利用基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)的優(yōu)勢,有助于實(shí)現(xiàn)腎細(xì)胞癌的正確診斷與治療。