【佳學基因檢測】結直腸癌轉移性基因檢測如何使用靶向藥物？

佳學基因檢測為什么重點關注結直腸癌的轉移的靶點

結直腸癌 (CRC) 是世界上最致命的惡性腫瘤之一。2022 年全球約有 153,020 例結直腸癌 (CRC) 新病例和 52,550 例結直腸癌 (CRC) 死亡病例。盡管結直腸癌 (CRC) 的檢測和診斷取得了進展，但轉移仍然是結直腸癌 (CRC) 死亡的主要原因。轉移級聯是一個漫長而費力的過程。然而，無論最終目的地如何，癌癥轉移的早期步驟通常是相似的。上皮-間質轉化 (EMT) 是一個明確的過程，可使癌細胞逃離原發(fā)腫瘤周圍的基底膜并在繼發(fā)性轉移部位茁壯成長（圖 1)。EMT 幾乎參與了腫瘤播散的各個方面，新的腫瘤靶向藥物基因解碼表明 EMT 與轉移之間的關系更加錯綜復雜。一旦 EMT 細胞侵入轉移組織，腫瘤前沿的轉移性癌癥干細胞 (MCSC) 就會通過血管或淋巴管滲入鄰近組織。然后 MCSC 表達凝血酶與血小板凝血因子結合并激活 SMAD 和 Notch 通路以保留間質特性。此外，循環(huán)腫瘤細胞 (CTC) 可以單個細胞或簇的形式播散，它們募集血小板和中性粒細胞以避免細胞凋亡并逃避血流中的免疫監(jiān)視。當到達第二位置時，癌細胞可能進入休眠狀態(tài)，通過 EMT 可塑性適應新的微環(huán)境，從而保留干細胞特性。

 

圖1：示意圖突出了 EMT 在腫瘤轉移中的作用。EMT 通過誘導原位腫瘤細胞發(fā)生表型轉化來啟動轉移級聯。在腫瘤進展的中間階段，上皮細胞發(fā)生動態(tài)的重大轉變，失去細胞間粘附。這觸發(fā)了它們與原發(fā)性腫瘤的分離，從而允許隨后在附近的微環(huán)境中發(fā)生侵襲性行為。同時，間充質干細胞 (MCSC) 經歷顯著的變態(tài)，放棄在轉移中發(fā)揮關鍵作用的連接。間充質細胞具有增強的遷移能力，可協(xié)調進入循環(huán)系統(tǒng)。它們使用主動和被動的跨內皮遷移 (TEM) 突破內皮屏障，與內皮細胞密切接觸。它們滲入間充質基質，破壞內皮連接并增強侵襲性。循環(huán)腫瘤細胞 (CTC) 與血小板凝血因子相互作用，產生凝血酶，形成免疫逃避微環(huán)境。中性粒細胞與 CTC 結合，幫助逃避免疫并促進存活。CTC 減速，沿著血管滾動，最終停止。MCSC 附著在內皮上，通過 MET 過渡，實現血管穿越和定植

1889 年，Stephen Paget 醫(yī)生提出了“種子和土壤”假說，認為癌癥轉移不是隨機事件，而是選擇性地針對特定器官。這一概念通常被稱為“轉移性器官向性”或“器官特異性轉移” 。結直腸癌 (CRC) 通常遵循器官特異性定植的模式，肝臟、肺和腹膜通常分別是轉移的初始和次要部位 。鑒于結直腸癌 (CRC) 病例中轉移到腦、骨骼或腎上腺的情況相對罕見，佳學基因檢測主要關注詳細說明轉移至肝臟、肺和腹膜的轉移途徑。

已發(fā)現許多因素在轉移性器官向性中發(fā)揮作用。這些因素包括循環(huán)系統(tǒng)的布局、器官固有的結構和生理特征、癌癥本身的內在特性、器官特異性微環(huán)境以及癌細胞與天然免疫微環(huán)境之間的相互作用。此外，該過程受代謝重編程機制、腫瘤相關基因、腫瘤衍生的外泌體和免疫系統(tǒng)等各種變量的支配，闡明了癌細胞與器官特異性轉移之間的深刻內在聯系。

《結直腸癌轉移性基因檢測如何使用靶向藥物》簡要概述了結直腸癌 (CRC) 器官向性轉移的細胞和分子機制，旨在全面總結佳學基因檢測目前對結直腸癌 (CRC) 如何獲得適合在遷移過程中在特定轉移部位存活的獨特特征的理解，例如代謝重編程、腫瘤衍生的外泌體、免疫微環(huán)境和關鍵信號分子，這些決定了它們形成遠端定植的能力。此外，佳學基因檢測還腫瘤靶向藥物基因解碼了導致結直腸癌 (CRC) 轉移的眾多因素如何最終導致這種致命疾病的新療法。

結直腸癌 (CRC) 轉移：器官特異性代謝重編程

癌細胞必須侵入周圍組織并進入脈管系統(tǒng)才能直接或通過淋巴系統(tǒng)到達血液。大多數癌細胞在循環(huán)過程中死亡，但少數細胞能夠在其他器官中定植。因此，轉移性細胞需要額外的代謝改變來適應新環(huán)境并在轉移器官的微環(huán)境中茁壯成長。事實上，代謝異常將癌癥與正常組織區(qū)分開來。這些差異涉及葡萄糖（糖酵解、乳酸生成和戊糖磷酸途徑）、脂質（膽固醇和乙酰輔酶 A）、氨基酸和其他營養(yǎng)代謝。越來越多的證據表明，腫瘤細胞定植遠處器官和器官向性的能力與其代謝適應性有關 （圖 2）。

 

圖 2示意圖顯示了代謝重編程在結直腸癌 (CRC) 轉移中的作用。轉移到肝臟、肺和腹膜的結直腸癌 (CRC) 細胞需要適應不同的代謝微環(huán)境才能在遠處存活和生長。在原發(fā)性腫瘤轉移期間，增殖是主要目標，因此丙酮酸轉化為乳酸的轉化增加。當細胞進入循環(huán)時，谷氨酰胺代謝被開啟以產生谷胱甘肽。丙酮酸和乙酰輔酶 A 的增加、脂質積累和脂肪酸吸收都有助于調節(jié)活性氧對這些循環(huán)細胞的損傷，從而使細胞存活。在次級部位播種后，轉移性癌細胞需要適應次級器官的代謝微環(huán)境，這主要包括能量和營養(yǎng)來源的變化、器官特異性代謝物、缺氧程度以及器官特異性細胞和癌細胞之間的代謝相互作用。這些過程涉及這些分子的參與，包括葡萄糖轉運蛋白3（Glut3）、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1（PCK1）、丙酮酸、乙酰輔酶A、甲狀腺過氧化物酶（TPO）、賴氨酸、ALDOB醛縮酶B（ALDOB）、超氧化物歧化酶1（SOD1）、ATP-檸檬酸裂解酶（ACLY）、檸檬酸、α-酮戊二酸（α-KG）、琥珀酰輔酶A、草酰乙酸、谷氨酸脫氫酶（GDH）、丙酮酸激酶同工酶R/L（PKLR）、S-腺苷甲硫氨酸（SAM）、叉頭框P3（FOXP3）、基質金屬蛋白酶9（MMP9）、谷氨酰胺酶1（GLS1）、缺氧誘導因子1-α（HIF-1α）、支鏈酮酸脫氫酶激酶(BCKDK)、Src、肌酸激酶B (CKB)、單極紡錘體1 (MPS1)、胍基乙酸N-甲基轉移酶 (GATM)

癌癥代謝重編程現在被認為是癌癥的一個重要特征。代謝重編程是指轉移細胞利用代謝物滿足轉移級聯各個步驟的不同代謝需求的能力。此外，通過代謝重編程，癌細胞可以滿足其高能量需求并應對與高增殖潛力相關的內在壓力。

肝臟代謝調節(jié)身體的能量平衡。維持血糖水平需要消耗和產生葡萄糖、合成脂肪酸和酮體以及合成和分解蛋白質。為了抑制癌細胞轉移，肝臟被劃分為與不同氧梯度相對應的代謝區(qū)域，以有效執(zhí)行其代謝功能。通常，肝臟微環(huán)境有利于具有高糖酵解特征和低氧適應性的細胞。因此，對于結直腸癌肝轉移 (CRLM) 患者，來自其他器官的轉移癌細胞必須克服這種缺氧障礙并適應肝臟環(huán)境。

大量腫瘤靶向藥物基因解碼證實了這一現象，這些腫瘤靶向藥物基因解碼表明結直腸癌細胞優(yōu)先利用氨基酸代謝來在肝組織內增殖。例如，谷氨酰胺脫氫酶 (GDH) 是谷氨酰胺代謝所必需的，因為它在葡萄糖不足或缺氧的情況下將谷氨酸轉化為 α-酮戊二酸 (α-KG)。同時，GDH 通過 STAT3 介導的 EMT 誘導增加了結直腸癌 (CRC) 細胞遷移率，表明 GDH 與結直腸癌 (CRC) 的轉移性和侵襲性生物學有關。此外，通過缺氧誘導因子 1α (HIF-1α) 依賴的方式上調谷氨酰胺酶 1 (GLS1) 可促進結直腸癌肝轉移。Wu 等人發(fā)現賴氨酸分解代謝對于 CD110 + 腫瘤起始細胞 (TIC) 的肝臟定植是必不可少的。血小板生成素 (TPO) 通過激活賴氨酸降解促進 CD110 + TIC 向肝臟轉移。相反，賴氨酸分解代謝產生乙酰輔酶 A，乙酰輔酶 A 可以激活 Wnt 信號，通過觸發(fā) LRP6 的酪氨酸磷酸化促進 CD110 + TIC 的自我更新。賴氨酸分解代謝還會產生谷氨酸，谷氨酸會調節(jié) CD110 + TIC 的氧化還原狀態(tài)，從而促進肝臟定植和耐藥性。必需氨基酸蛋氨酸是癌癥代謝的一個新興特征。蛋氨酸循環(huán)將蛋氨酸轉化為 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM)，即基本的甲基供體。Wang 等人表明，FOXP3 的過表達通過 SAM 循環(huán)促進 MMP9 表達，從而調節(jié)結直腸癌 (CRC) 肝轉移。

糖酵解代謝也是結直腸癌肝轉移過程中不可或缺的因素。Qin等發(fā)現，敲低糖酵解酶PDK1可顯著減少結直腸癌肝轉移。敲低PDK1可提高細胞凋亡中的活性氧 (ROS) 水平，從而增加細胞凋亡并減少肝轉移。Bu等證明小鼠肝臟中的結腸癌轉移是由參與果糖代謝的酶果糖二磷酸醛縮酶B (ALDOB)的上調所驅動。在腫瘤細胞生長過程中，轉移性肝細胞上調酶醛縮酶B (ALDOB)，從而改善果糖代謝并為中心碳代謝的關鍵途徑提供能量。磷酸葡萄糖異構酶 (PGI) 是一種普遍存在的胞漿酶，在糖酵解中至關重要。Tsutsumi等證明，小鼠肝臟中的結腸癌轉移是由參與果糖代謝的酶果糖二磷酸醛縮酶B (ALDOB) 所驅動。腫瘤靶向藥物基因解碼表明，PGI的過表達與人類結腸癌的侵襲性表型密切相關。肝轉移通過抑制缺氧誘導因子1α依賴性SRC轉錄中的sirtuin-2（SIRT2）使異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）K224過度乙?；?。這一機制已被證實對肝轉移瘤的生長至關重要，因為基因去乙?；瘯鰪娖涿富钚裕?alpha;-KG的產生會完全抑制其侵襲和遷移。磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK或PCK）催化肝糖異生途徑中的第一步限速步驟，該途徑負責葡萄糖穩(wěn)態(tài)。Yamaguchi等人揭示了PCK1促進CRC肝轉移性定植。機制腫瘤靶向藥物基因解碼表明，PCK1 促進嘧啶核苷酸合成，從而支持缺氧條件下癌細胞的增殖。類似地，PKLR 作為同源四聚體發(fā)揮作用，并觸發(fā)丙酮酸和 ATP 生成磷酸烯醇丙酮酸。這一作用促進了結腸癌細胞向肝臟擴散，而不會促進培養(yǎng)物中的基底生長。對潛在機制的腫瘤靶向藥物基因解碼表明，在高細胞密度和缺氧的情況下，PKLR 可維持腫瘤核心內的細胞活力。此外，它對于維持谷胱甘肽（一種關鍵的內源性抗氧化劑）水平至關重要，以增強癌細胞的存活率。

肝臟也參與肌酸代謝。Loo等人的腫瘤靶向藥物基因解碼表明，通過下調miR-483和miR-551a，CRC肝轉移可刺激腦型肌酸激酶（CKB）釋放到微環(huán)境中。將轉移細胞重新注射到小鼠體內，當CKB或肌酸轉運蛋白SLC6A8的表達降低時，其形成肝集落的能力就會降低。此外，體外補充肌酸或體內合成肌酸可增強癌癥轉移。本腫瘤靶向藥物基因解碼通過細胞實驗、多種小鼠模型實驗以及患者樣本分析，完全證明外源補充或GATM介導的自源合成引起的腫瘤內肌酸水平升高，可通過MPS1激活Smad2/3上調Slug和Snail的表達，從而促進腫瘤肝轉移。

肺通過多種代謝途徑促進呼吸系統(tǒng)功能正常和細胞穩(wěn)態(tài)。重要的是，肺中的藥物和毒素代謝調節(jié)體內的酸堿平衡。肺中充滿了線粒體，線粒體是細胞內產生能量的細胞器，在促進細胞呼吸產生 ATP 方面發(fā)揮著關鍵作用。此外，肺酶通過代謝碳水化合物、脂肪和蛋白質來支持能量產生。然而，由于暴露在氧氣和毒素中，肺極易受到氧化應激，需要強大的防御機制來抵御 ROS。為了成功在肺部定植，癌細胞（如結直腸肺轉移瘤 (CRPM)）必須具備對抗肺微環(huán)境中氧化應激的能力。

脂質代謝在結直腸癌肺轉移的發(fā)病機制中起著至關重要的作用，與結直腸癌對氧化應激的抵抗力增強密切相關。與肺轉移有關的脂質代謝機制之一是 ATP-檸檬酸裂解酶 (ACLY) 的過度表達，ACLY 是脂質合成初始速率控制步驟中的一種蛋白質，在結直腸癌 (CRC) 中升高，并在結直腸癌 (CRC) 肺轉移中起重要作用。具體而言，結直腸腫瘤肺轉移上調了 ACLY 的表達，從而增加了細胞脂質的產生和肺轉移。另一種在肺轉移中起重要作用的脂質代謝機制是上調硬脂酰輔酶 A 去飽和酶 1 (SCD1) 的表達。體外實驗表明 SCD1 促進 EMT。作者進一步腫瘤靶向藥物基因解碼了 SCD1 增加 MUFA 水平、調節(jié)脂肪酸組成的啟示。此外，在高葡萄糖反應中，碳水化合物反應元件結合蛋白 (ChREBP) 通過 SCD1 增強了結直腸癌 (CRC) 的進展。從機制上看，高血糖-SCD1-MUFA 通過 PTEN 調控引起結直腸癌 (CRC) 細胞遷移和侵襲。

此外，細胞糖酵解代謝的變化可增強抗氧化能力，這可能有助于結直腸癌的轉移。事實上，結直腸癌 (CRC) 轉移細胞中 Glut3-YAP 信號通路的激活起著改變癌癥代謝的主要刺激物的作用，從而實現肺部優(yōu)先轉移。此外，抑制結直腸癌 (CRC) 細胞中的 Glut3 可顯著降低其肺轉移潛力。作者推測這種轉移優(yōu)勢歸因于 YAP 的激活，YAP 可反式激活 Glut3 并調節(jié)一系列糖酵解基因，特別是轉移性結直腸癌 (CRC) 中 PKM2 的磷酸化升高并與 YAP 相互作用以促進 Glut3 表達。總體而言，YAP-Glut3 信號通路通過增加癌細胞代謝重編程來促進肺轉移。

接下來，佳學基因檢測討論支鏈 α-酮酸脫氫酶激酶 (BCKDK)，它是支鏈氨基酸 (BCAA) 代謝中的關鍵酶。乍一看，這個結果似乎一致，因為 BCAA 可用于合成蛋白質或代謝腫瘤以獲取能量。然而，在細胞水平上，直接補充 BCAA 未能促進結直腸癌 (CRC) 細胞遷移和侵襲，表明 BCKDK 以不依賴 BCAA 的方式在結直腸癌 (CRC) 細胞中發(fā)揮促轉移作用。結合磷酸化蛋白質組學分析，他們發(fā)現了 BCKDK 的新型上游調節(jié)劑 Src，它在酪氨酸 246 (Y246) 位點磷酸化 BCKDK，增強結直腸癌 (CRC) 細胞遷移、侵襲和 EMT。此外，同源框 A13 (HOXA13) 通過產生一個高度保守的轉錄因子家族，在加速結直腸癌肺轉移中發(fā)揮作用，這些轉錄因子家族負責監(jiān)督一系列細胞功能，如細胞生長、分化、細胞死亡、受體信號傳遞、新血管形成以及整個胚胎發(fā)生過程中的代謝活動。有趣的是，盡管肺中含有豐富的氧氣，但一些結直腸癌轉移瘤能夠抵抗強烈的氧化應激，這可能是因為它們具有在高氧環(huán)境中生存的代謝適應性。

總的來說，盡管在臨床試驗和實踐中沒有得到充分重視，但代謝重編程對于癌細胞在遠處轉移區(qū)域的生存、適應和繁殖是必要的。

外泌體在器官特異性CRC轉移中的作用

細胞外囊泡是納米級囊泡（直徑 30-150 納米），在細胞間通訊中起著至關重要的作用。它們在人體體液（包括血液、尿液和腦脊液）中攜帶各種生物分子，如蛋白質、聚糖、脂質、代謝物、RNA 和 DNA?？缒?4 超家族四跨膜蛋白和整合素 (ITG) 是外泌體表面的主要分子。CD9、CD63 和 CD81 通常用作外泌體的特異性標記物[ 65,66 ] 。腫瘤來源的外泌體 (TDE) 在影響免疫反應、細胞遷移、增殖、分化和腫瘤侵襲方面至關重要（圖 3， 表?1）。

 

圖 3: 結直腸癌 (CRC) 衍生的外泌體用于結直腸癌 (CRC) 轉移的機制示意圖。結直腸癌 (CRC) 衍生的外泌體代表結直腸癌 (CRC) 細胞產生的細胞外囊泡，可在整個腫瘤微環(huán)境中運輸各種物質，例如核酸、蛋白質、脂質和代謝物。這些外泌體在 PMN 的形成中起著關鍵作用。原發(fā)性腫瘤細胞釋放外泌體，這些外泌體可以擴散到遠處轉移部位，并通過多種信號通路調節(jié)轉移前微環(huán)境中的局部細胞，例如上調促炎基因表達和免疫抑制細胞因子分泌。此外，這些外泌體還參與調節(jié)免疫反應、促進血管生成增加和促進細胞上皮-間質轉化 (EMT)。它們的參與在肝臟、肺和腹膜轉移中尤為突出。在這些轉移部位，外泌體充當癌細胞和周圍微環(huán)境之間的關鍵介質，從而促進次級部位的重組，以實現腫瘤的成功定植

腫瘤細胞在侵襲之前通過轉移前微環(huán)境（PMN）影響靶器官，從而促進器官特異性轉移的形成。在 PMN 發(fā)育過程中，靶器官和 TDE 之間進行著復雜的信號交換。Hoshino 等人在2015 年證明外泌體能夠精準影響癌細胞的器官發(fā)生，驅使它們達到所需的排列方式。Wang 等人的另一項腫瘤靶向藥物基因解碼表明，表達 CXCR4 的結直腸癌細胞的外泌體影響結直腸癌細胞的肝轉移，這表明外泌體可能通過募集表達 CXCR4 的基質細胞來形成允許的轉移微環(huán)境，從而促進結直腸癌轉移。同樣，來自結直腸癌的外泌體 HSPC111 通過磷酸化 ATP-檸檬酸裂解酶 (ACLY) 上調乙酰輔酶 A 水平，導致乙酰輔酶 A 積累，隨后增強 H3K27 乙?；?。該過程最終增加 CXCL5 表達和分泌，從而通過調節(jié)肝臟微環(huán)境介導結直腸癌的肝定植。此外，腫瘤細胞附著和細胞外基質分子（如整合素）會影響遠處轉移。整合素是一種粘附分子，可介導細胞與細胞和細胞與細胞外基質之間的相互作用。已證明腫瘤來源的外泌體和整合素模式，尤其是 α6β1、α6β4、αvβ5 和 αvβ3，與靶器官中的 ECM 分子和某些細胞類型相關，可能與器官特異性細胞融合并激活 Src 磷酸化和促炎性 S100 表達從而建立 PMN。此外，已發(fā)現新型外泌體粘附分子有助于器官趨向性，不同器官具有獨特的特性。例如，表達 ITGαvβ5 的外泌體優(yōu)先粘附于庫普弗細胞，增強肝趨向性。庫普弗細胞還通過激活肝星狀細胞增加外泌體的攝取，從而促進肝轉移。

此外，某些含有蛋白質和微小RNA的外泌體具有預測結直腸癌患者轉移部位的診斷和預后潛力。例如，腫瘤靶向藥物基因解碼人員觀察到，在肝轉移的CRC患者血清外泌體樣本中，miR-221/222顯著升高，它通過抑制CRC外泌體中的SPINT1表達來激活肝細胞生長因子（HGF），從而使CRC更具侵襲性。同樣，Shao等人最近的一項腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現，攜帶來自CRC細胞的miR-21-5p的外泌體通過激活miR-21-Toll樣受體（TLR）7-IL-6信號軸，促進促炎表型和肝轉移。有趣的是，來自具核梭桿菌 (Fn)感染的結直腸癌 (CRC) 細胞的 miR-27a-3p、miR-1246 和 miR-92b-3p 被發(fā)現可促進肝轉移。具體而言，外泌體將 miR-1246/92b-3p/27a-3p 和 CXCL16/RhoA/IL-8 從 Fn 感染的細胞轉移到未感染的細胞，從而增強受體細胞的體外遷移能力并促進體內腫瘤轉移。最近，血漿 miR-139-3p、miR-193a 和 let-7g 被用于實時監(jiān)測結直腸癌 (CRC) 轉移。含有 miR-130b-3p、miR-425-5p、miR-25-3p 和 miR-934 的外泌體也可能在癌癥進展和轉移中發(fā)揮作用。但它們的作用機制不同，因為外泌體 miR-106b-3p 促進上皮間質轉化 (EMT) 并靶向腫瘤抑制基因 DLC-1 來調節(jié)肝細胞癌轉移。含有 miR-25-3p 和 miR-425-5p 的血清外泌體促進上皮間質轉化 (EMT) 并分泌血管內皮生長因子 (VEGF)，從而通過激活調節(jié) PTEN 誘導的巨噬細胞 M2 型極化的 PI3K/Akt 信號通路促進腫瘤轉移。此外，外泌體介導的 miR-934 遞送通過直接結合 b 細胞易位基因 2（BTG2）增強血管內皮細胞的血管生成。

除了肝轉移，外泌體在結直腸癌肺轉移中也起著至關重要的作用。腫瘤微環(huán)境 (TME) 和腫瘤來源的外泌體可誘導 PMN 的形成并增加結直腸癌 (CRC) 肺轉移的風險。多項腫瘤靶向藥物基因解碼討論了外泌體在結直腸癌肺轉移之前形成微環(huán)境。例如，結直腸癌 (CRC) 細胞分泌含有 miR-25-3p、miR-106b-3p 和 ITGBL1 的外泌體，以誘導 PMN 的形成并促進結直腸癌 (CRC) 肺轉移。與細胞外囊泡類似，腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 是 TME 中的主要浸潤性炎癥細胞，它會分泌介導遠處轉移并參與 CTC 形成的細胞因子。腫瘤基因解肥來證明 TAM 通過 TGF-β 分泌激活 Smad2/3/4 Snail 通路來誘導 EMT，從而促進結直腸癌 (CRC) 中的遠處肺轉移。

與實體瘤類似，腹膜轉移 (PM) 中的惡性細胞位于組織基質內，該基質由一系列細胞和非細胞成分組成，可促進細胞間通訊。細胞成分包括免疫細胞、血管細胞和基質細胞，而非細胞成分包括細胞外基質 (ECM) 結構、細胞外囊泡 (EV) 以及膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白和蛋白聚糖。值得注意的是，作為非細胞成分，EV 在介導未結合的腫瘤細胞與靶器官之間的通訊方面發(fā)揮著關鍵作用，從而促進轉移過程。最近的腫瘤靶向藥物基因解碼強調了外泌體在 PM 發(fā)病機制中的作用。源自結直腸癌細胞的細胞外囊泡富含細胞表面糖蛋白 CD44。當這些富含 CD44 的囊泡被引入間皮細胞 (MC) 時，它們會誘導基質金屬蛋白酶 (MMP) 的分泌，從而破壞間皮屏障的完整性并促進癌細胞侵襲。同時，腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現，結直腸癌 (CRC) 細胞上的整合素 α5β1 與外泌體上的其配體microRNA-106b-5p之間的相互作用會調節(jié)結直腸癌 (CRC) 衍生外泌體的結合和攝取。該過程促進癌細胞粘附于腹膜器官中的腹膜間皮細胞 (PMC)，并增強癌細胞穿過間皮屏障和下層基質的侵襲。外泌體還通過抑制免疫系統(tǒng)促進轉移。例如，結直腸癌 (CRC) 細胞通過直接轉移外泌體誘導腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 的 M2 極化，從而增加微小 RNA-106b-5p 的水平。這種微小 RNA 的激活會抑制 PDCD4?；罨?M2 巨噬細胞隨后促進 EMT 介導的結直腸癌 (CRC) 細胞遷移、侵襲和轉移。臨床上，外泌體 miR-106b 表達升高與結直腸癌 (CRC) 進展相關。此外，腫瘤靶向藥物基因解碼表明，腫瘤來源的外泌體可誘導腹膜巨噬細胞群增加和誘導型一氧化氮合酶的表達，以及增強活化的自然殺傷細胞和干擾素-γ 的表達。這些發(fā)現意味著外泌體可能通過抑制免疫反應促進結直腸癌腹膜轉移進展。在另一項先導腫瘤靶向藥物基因解碼中，腫瘤靶向藥物基因解碼人員采用基于質譜的蛋白質組學方法，發(fā)現與原位腫瘤相比，腹膜轉移中特定腫瘤來源的外泌體明顯富集。這表明外泌體的蛋白質組組成可能在腹膜轉移過程中發(fā)生改變，從而影響腫瘤微環(huán)境和相互作用。

總之，外泌體對于形成 PMN 和將結直腸癌 (CRC) 細胞分散到遠處部位至關重要。

結直腸癌 (CRC) 中的免疫系統(tǒng)與器官特異性轉移之間的相互作用

人體免疫細胞（先天/適應性免疫細胞）可以識別和消滅腫瘤細胞，這是重要的癌癥防御手段。先天免疫系統(tǒng)由巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、髓細胞和自然殺傷細胞組成，而適應性免疫系統(tǒng)包含 B 細胞、CD8 + T 細胞和 CD4 + T 細胞。這些免疫細胞提供針對病原體的先天免疫，以維持宿主體內平衡。然而，原發(fā)性腫瘤部位的轉移性免疫逃避需要先天/適應性免疫顛覆。因此，癌細胞利用免疫過程來幫助這些步驟并逃避免疫檢測的能力對于有效轉移至關重要。

免疫細胞與癌細胞相互作用，影響其轉移潛力，包括啟動、存活、生長和轉移（圖 4）肝臟是體內重要的免疫器官。CRLM 的一個關鍵因素是免疫微環(huán)境。腫瘤相關巨噬細胞 (TAM)、調節(jié)性 T 細胞 (Treg) 和腫瘤相關中性粒細胞 (TAN) 在腫瘤轉移進展過程中起著至關重要的作用。在小鼠結腸癌模型中，髓系細胞上的趨化因子受體 CCR1 促使它們在肝臟微環(huán)境中積聚，導致其配體 CCL9（類似于人類的 CCL15）在癌細胞中分泌，進而增強轉移，這表明 CCR1 陽性髓系細胞可能參與肝轉移的初始階段。此外，當 SMAD4 丟失時，可以觸發(fā) TAN 募集，促進 CCL15-CCR1 表達。Rodero 等人進行的另一項腫瘤靶向藥物基因解碼。證實造血和非造血細胞CCR1的表達促進轉移性癌細胞的血管生成。中性粒細胞浸潤于小鼠和人類CRC肝轉移灶中，并顯著表達FGF2，表明腫瘤微環(huán)境使中性粒細胞極化。中性粒細胞胞外陷阱（NET）在應激反應期間通過釋放HMGB1促進癌細胞遷移和侵襲。此外，作為結直腸癌代謝反應的關鍵因素，脂質蓄積可促進中性粒細胞浸潤，從而增加結直腸癌患者肝轉移的可能性。T淋巴細胞調控器官向性轉移。對結直腸癌 (CRC) 患者和健康對照者的外周血和腫瘤/癌旁組織進行流式細胞術分析，結果顯示 LAP + CD4 + T 細胞在腫瘤微環(huán)境中積聚，而 IL-10 和 TGF-β 介導的免疫逃避促進了腫瘤轉移。CCL5 耗竭促進了結直腸癌 (CRC) 小鼠模型中 CD8 + T 細胞的積聚，從而抑制了腫瘤的發(fā)展和轉移。此外，T 細胞是腫瘤微環(huán)境中的重要免疫細胞，因為它們對腫瘤發(fā)生和癌癥進展具有雙重作用。例如，T 細胞中的膽固醇代謝會影響癌癥進展。一方面，它們抑制乙酰輔酶 A 乙酰轉移酶 1 (ACAT1)，刺激免疫突觸的形成，并增強 CD8 + T 細胞的抗腫瘤能力。另一方面，TAM 中的膽固醇積累會增加脂肪酸攝入、脂質過氧化和 CD8 + T 細胞中的鐵死亡，導致 CD8 +T細胞功能障礙和抗腫瘤免疫。此外，巨噬細胞通過產生促血管生成因子和細胞因子參與血管生成。代謝重編程、外泌體、巨噬細胞和癌細胞之間的相互作用可促進癌癥轉移的進展。例如，外泌體介導的 miRNA-934 轉移已被證明可通過降低 PTEN 表達水平和激活 PI3K/AKT 信號通路增強結直腸癌 (CRC) 細胞中巨噬細胞向 M2 表型的極化 。突變型 p53結直腸癌 (CRC) 中外泌體 miR-1246 的存在有助于巨噬細胞轉化為 M2 樣細胞。免疫抑制性髓系抑制細胞 (MDSC) 來源于骨髓祖細胞和未成熟的髓系細胞，腫瘤相關的 MDSC 上調無氧糖酵解和 OXPHOS 表達也促進癌癥轉移。此外，TAM 釋放 ECM 重塑因子和降解 ECM 蛋白的蛋白水解酶，如 MMP，使腫瘤細胞遷移。CCL2/CCR2 趨化因子治療可減少轉移部位的 TAM 浸潤，使腫瘤 T 細胞對癌癥更敏感。此外，由于 IL-6 激活 IL-6 受體 (IL-6R)，miR-34A 表達受到抑制，從而通過 EMT 增加結直腸癌 (CRC) 的侵襲和轉移，IL-33 通過 TME 誘導肝轉移。

 

圖 4：免疫細胞和結直腸癌 (CRC) 細胞之間相互作用的示意圖揭示了結直腸癌 (CRC) 轉移的分子機制。先天免疫系統(tǒng)由巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和自然殺傷細胞組成，而后天免疫系統(tǒng)包括 B 細胞、CD8 + T 細胞和 CD4 + T 細胞。當先天免疫系統(tǒng)失衡時，它會導致結直腸癌 (CRC) 轉移。促進結直腸癌 (CRC) 轉移的一個關鍵方面是免疫細胞分泌趨化因子受體 (CCR)、趨化因子配體 (CCL) 和白細胞介素等分子。這些分子在創(chuàng)造有利于腫瘤細胞 EMT 的微環(huán)境中起著關鍵作用。此外，這些分子可能會抑制免疫監(jiān)視機制，而免疫監(jiān)視機制原本會識別和消滅癌細胞。除了趨化因子之外，腫瘤微環(huán)境中的各種成分也有助于免疫逃避，從而促進轉移。例如，外泌體是腫瘤細胞釋放的微小囊泡，可以攜帶抑制免疫細胞活性的免疫抑制分子。癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 和腫瘤相關中性粒細胞 (TAN) 也在創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境中發(fā)揮作用

肺實質微環(huán)境包含多種免疫細胞類型，它們發(fā)揮著抵御有害的空氣傳播病原體、有毒化合物和炎癥因子的重要保護功能。值得注意的是，慢性阻塞性肺病 ( COPD ) 和吸煙等持續(xù)性炎癥狀態(tài)會改變這種微環(huán)境，增加對原發(fā)性腫瘤形成和轉移前微環(huán)境形成的脆弱性[ 122 ]。與位于腦、肝和骨等其他器官的轉移瘤相比，肺轉移瘤（特別是 CRPM）表現出明顯傾向于免疫反應性 TME。有趣的是，來自各種原發(fā)性惡性腫瘤（包括 CRC）的肺轉移瘤擁有大量與抗原呈遞和免疫效應細胞相關的基因，例如細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL) 和 B 譜系細胞。這些轉移瘤還表現出抑制細胞減少和免疫檢查點蛋白表達增加，特別是 PD-L1 和 CTLA-4，這可能有助于它們規(guī)避免疫識別。

胸腔外腫瘤向肺轉移的復雜發(fā)展過程需要原發(fā)性腫瘤釋放細胞外囊泡和促轉移因子，包括轉化生長因子-β (TGF-β) 和血管內皮生長因子 (VEGF)。這些因素不僅有助于細胞外基質 (ECM) 的重組、上皮間質轉化 (EMT) 的促進以及侵入體循環(huán)，而且還參與募集骨髓衍生細胞進入微環(huán)境。隨后，循環(huán)腫瘤細胞滲透到肺組織，而 II 型肺泡細胞招募中性粒細胞來抑制 CTL 活性并與成纖維細胞協(xié)同將腫瘤細胞整合到肺實質中。此外，轉移性微環(huán)境中的巨噬細胞可促進腫瘤細胞存活和增殖?？傊?，已建立的轉移性微環(huán)境促進腫瘤細胞擴增，引發(fā)間質-上皮轉化（MET），并增強血管生成。

如前所述，腹水的存在與腹膜轉移性癌癥有關。腹水中含有復雜的免疫細胞、腫瘤細胞、細胞因子和各種細胞成分，為腹膜轉移提供了極為復雜的微環(huán)境。在這種液體環(huán)境中，免疫細胞和癌細胞可以在腹水循環(huán)時直接接觸，促進細胞因子和蛋白質的相互作用，從而形成這種液體微環(huán)境的復雜動態(tài)。在這種微環(huán)境中，巨噬細胞是最豐富的細胞群，占總細胞的 45% 至 50% 。這些巨噬細胞釋放出一系列抑制性細胞因子，為癌細胞存活和腹膜侵襲創(chuàng)造有利的免疫環(huán)境。這是通過促進腫瘤血管生成、削弱 T 細胞功能和誘導調節(jié)性 T 細胞 (Treg) 分化來實現的。巨噬細胞與免疫系統(tǒng)之間復雜的相互作用與癌癥腹膜轉移密切相關，凸顯了巨噬細胞在此背景下發(fā)揮的關鍵作用。在腫瘤發(fā)展的早期階段，巨噬細胞表現出促炎表型，其特征是分泌促炎細胞因子和活性氧，有助于消除病原體。此外，這些細胞參與抗原呈遞，引發(fā)針對腫瘤細胞的 T 細胞反應。然而，隨著腫瘤的進展，腫瘤微環(huán)境中富含 IL-4、IL-10、TGF-β、M-CSF 和前列腺素 E2 等細胞因子，促進巨噬細胞向 M2 表型極化。這種表型轉換伴隨著 CD206、CX3CR1、精氨酸酶 1 和 CD163 等標志物的上調。這些 M2 巨噬細胞通常被稱為腫瘤相關巨噬細胞 (TAM)，主要發(fā)揮免疫抑制功能，在腫瘤生長、侵襲、轉移和耐藥性中發(fā)揮關鍵作用。

總體而言，已證明 TAM 通過促進血管生成、啟動轉移前微環(huán)境和抑制免疫反應來刺激腫瘤生長和轉移。值得注意的是，腫瘤靶向藥物基因解碼表明，TAM 可以通過包裹腹膜癌細胞來誘導特殊的多細胞球體的形成。TAM 位于這些球體的中心，分泌 EGF 以促進腫瘤細胞增殖和腹膜侵襲。此外，有證據表明，癌癥干細胞 (CSC) 可以在 TAM 周圍形成多細胞球體，通過激活 IL-6 和 WNT 信號通路維持其干性，最終促進腫瘤耐藥性和腹膜侵襲。最近的腫瘤靶向藥物基因解碼結果還表明 TAM 誘導結腸癌細胞的侵襲行為和上皮-間質可塑性。除了對腫瘤細胞的影響外，TAM 還可以通過涉及多種信號通路的復雜機制直接或間接調節(jié) T 細胞功能。通過分泌 TNF-α 和 IL-10，TAM 上調其自身的 PD-L1 表達，誘導 T 細胞功能障礙并直接抑制 T 細胞增殖和細胞毒性。因此，這會促進腫瘤生長并與較差的預后相關。

在腹膜微環(huán)境中，另一種關鍵細胞類型是癌相關成纖維細胞 (CAF)，它促進腫瘤 (腹膜) 轉移和免疫逃逸 。腹膜轉移中 CAF 的主要來源是間皮下成纖維細胞，其表型多樣性由各種介質驅動，如轉化生長因子 (TGF)-β、腫瘤壞死因子 (TNF)-β 和胰島素樣生長因子 I (IGF1)。體外和異種移植小鼠模型已證明間皮下成纖維細胞為結直腸腹膜轉移侵襲和播散創(chuàng)造了一個寬松的環(huán)境。近期關于結直腸癌腹膜轉移的腫瘤靶向藥物基因解碼表明，CAFs 通過上調 CPT1A 主動氧化脂肪酸合酶 (FAs) 并參與最低限度的糖酵解，促進癌細胞增殖、遷移和侵襲。Peng 等人的另一項腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現，CAF 表達升高會增強結直腸癌 (CRC) 細胞膜運動性，從而增加結直腸癌 (CRC) 細胞的葡萄糖攝取和代謝。最近，在胰腺腫瘤中發(fā)現了兩種 CAF 亞型：炎性 CAFs (iCAFs)，表達核因子-κB 信號和炎性細胞因子/趨化因子，以及肌成纖維細胞 CAFs (myCAFs)，表達 α-平滑肌肌動蛋白和基質蛋白。在乳腺癌和肺癌中也觀察到了類似的 CAF 群體異質性。盡管 iCAFs、myCAFs 或其他 CAF 亞型在腹膜轉移中的具體參與作用尚未闡明，但 CAFs 在這一過程中的整體作用無疑是至關重要的。

總之，免疫細胞、宿主微環(huán)境和癌細胞之間的有效溝通和相互作用在產生器官特異性轉移位點的復雜過程中起著至關重要的作用。這些成分之間的動態(tài)相互作用協(xié)調了一系列復雜的事件，決定了轉移的成功建立和生長。

解讀結直腸癌 (CRC) 中的器官特異性轉移：關鍵分子和通路

CRLM 可能包含許多分子和信號級聯，例如肝細胞生長因子 (HGF)/cMet 信號通路、再生肝磷酸酶 (PRL3)、TGF 信號、L1 細胞粘附分子 (L1CAM)、CXC 趨化因子受體 4 型 (CXCR4)、癌癥相關成纖維細胞 (CAF) 和腫瘤相關鈣信號轉導 2 (Trop-2)（圖 5A)。酪氨酸激酶 c-Met 在肝轉移中大量表達。Met 是 HGF 的受體，與結直腸癌 (CRC) 肝轉移的腫瘤分期呈正相關。HGF/C-Met 抑制可減少 CRLM 增殖和侵襲。此外，HGF/C-Met 協(xié)調 COX-2/PGE2 通路，通過 COX-2 過表達提高 PGE2 合成，并通過 Ras-MAPK/ERK 阻止 PGE2 降解，而 HGF 驅動的 15-PGDH 下調則由 PI3K/AKT 信號傳導促進。結直腸癌 (CRC) 肝轉移具有豐富的 PRL3 轉錄本。然而，沒有轉移潛力的初始腫瘤和正常的結腸上皮不能表達 PRL3。激活 AKT 和 EGFR 可使 PRL3 驅動細胞侵襲并上調 MMPS 和 EMT。 Al-Aidaroos 和 Lee 等人的另一項腫瘤靶向藥物基因解碼表明PRL-3 與 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK 相關，為肝轉移提供了直接機制。腫瘤靶向藥物基因解碼表明，PRL-3 誘導的肝轉移由淋巴結轉移和血液中腫瘤標志物 (CEA 和 CA19-9) 升高介導 。PRL3 通過 AKT、EGFR、 PI3K /AKT 和 MAPK/ERK 調節(jié)多種促轉移效應分子，促進癌細胞轉移。TGF-β 超家族的 30 多個成員參與 TGF-β 信號傳導，其中 TGF-β 是最重要的。同樣，表皮生長因子樣結構域蛋白 6 (MEGF6) 通過轉化生長因子 (TGF-β)/SMAD 促進結直腸癌 (CRC) 中的 EMT。此外，TGF-β 可降低 E-鈣粘蛋白表達并增加波形蛋白表達，從而導致 EMT，促進結直腸癌 (CRC) 侵襲和遷移。此外，結直腸癌 (CRC) 衍生的 CXCR4 可刺激（造血干細胞）HSC，產生 SDF-1 并增加結直腸癌 (CRC) 細胞肝轉移。除了通過 CAFs 產生 IL-11 來激活 STAT3 之外，它還可以通過影響結直腸癌 (CRC) 細胞中的基因轉錄 b SMAD 來誘導 EMT。當上皮完整性受到破壞后，L1CAM 表達增高，導致腫瘤發(fā)展和轉移，特別是肝臟定植。Trop-2 和ZFP57表達也是結直腸癌 (CRC) 細胞侵襲所必需的，已發(fā)現它們可促進結直腸癌 (CRC) 肝轉移。

 

圖 5：轉移中關鍵分子信號通路的示意圖。A通過過度刺激磷脂酰肌醇-3-激酶 (PI3K) 和絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 信號通路，HGF/c-Met 信號通路促進癌細胞轉移并導致 15-PGDH 下調。在結直腸癌 (CRC) 肝轉移中發(fā)現大量 PRL3 轉錄本，并且 PRL3 誘導的 EMT 增強取決于 EGFR 激活。此外，PRL3 通過激活 AKT 增強細胞侵襲并增加 MMPS 表達。與這些因素一起，L1CAM、TGF-β、MACC1、CXCR4、Trop-2、CAFs 和 ZFP57 也與結直腸癌 (CRC) 肝轉移的進展有關。B某些致癌基因與結直腸癌 (CRC) 的肺轉移有關。 KRAS 突變通常導致肺轉移，而其野生型則傾向于導致肝轉移?；?REG1B、TGM6、NTF4、PNMA5 和 HOXC13 已被確定為與結腸癌肺轉移相關的關鍵候選基因。C某些分子通路與結直腸癌的腹膜轉移有關。在這種轉移類型中觀察到腫瘤抑制基因 FBXW7 的低突變負荷，而在原發(fā)性腫瘤中 FBXW7 的高突變負荷與較少的轉移有關。粘蛋白糖蛋白，如 CD44 和 MUC1，在轉移中起著至關重要的作用，后者促進 EMT 并抑制細胞凋亡。其他蛋白質，包括 TIMP-2、IGF-1 和 HIF-1α，會增加腹膜轉移，幫助腫瘤細胞在腹膜下區(qū)域定居。腹膜轉移的原發(fā)性腫瘤中 CMS4 亞型富集，腹膜轉移的 KRAS 突變率與原發(fā)性腫瘤相當，但 GNAS 和 BRAF 通路的患病率更高。轉錄組分析顯示，與原發(fā)性腫瘤相比，腹膜轉移的 Wnt/β-catenin 信號通路負調節(jié)因子突變、TET2 突變、錯配修復基因突變更多，腫瘤突變負擔增加

與特定致癌基因與CRLM的關聯類似，某些致癌基因也參與結直腸癌肺轉移的發(fā)展。（圖 5B) 新一代 DNA 測序和轉錄組分析的進展使治療結直腸癌肺轉移的精準醫(yī)療成為可能。Moorcraft 等人希望從分子水平上表征結直腸癌 (CRC) 肺轉移，并確定其分子譜是否與源腫瘤一致。結果發(fā)現，APC（71%）、KRAS（58%）和 TP53（46%）是最常見的變異基因。在另一項大規(guī)模腫瘤靶向藥物基因解碼中，Kim 和團隊檢查了原發(fā)性腫瘤和相關轉移瘤中的 KRAS 突變，發(fā)現與 KRAS 突變狀態(tài)相關的初始轉移模式存在顯著區(qū)別。作為轉移部位，KRAS 突變腫瘤更容易發(fā)生肺轉移，而 KRAS 野生型腫瘤更容易發(fā)生肝轉移。Cejas 等人的腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現，肺轉移患者的 KRAS 突變百分比高于轉移性肝癌患者（59% vs. 32%）。多項腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現， KRAS突變可縮短結腸癌肺轉移時間。腫瘤靶向藥物基因解碼人員通過全面分析 TCGA 數據庫中結直腸癌 (CRC) 相關數據，確定了一組與結腸癌肺轉移相關的關鍵候選基因（REG1B、TGM6、NTF4、PNMA5 和 HOXC13）。

同樣，結直腸癌腹膜轉移級聯也有特定的分子通路參與。（圖5C) FBXW7 是一種關鍵的腫瘤抑制基因，在伴有腹膜轉移的結腸直腸癌 (CRCPM) 中表現出相對較低的突變負荷。有趣的是，與原位結腸直腸腫瘤相比，原發(fā)性結腸直腸癌 (CRC) 中 FBXW7 的突變負荷升高已被證實與缺乏遠處轉移、增強的腫瘤浸潤性 T 細胞增殖和增強的抗原呈遞有關 。大量的臨床前腫瘤靶向藥物基因解碼揭示了粘蛋白糖蛋白在結腸直腸癌腹膜轉移中的重要作用。例如，CD44 促進結直腸癌 (CRC) 腫瘤細胞和腹膜間皮細胞之間的細胞粘附，其表達增強主要限于晚期結直腸癌 (CRC) 。類似地，MUC1 在結直腸癌中表現出過表達，促進上皮間質轉化（EMT）同時抑制細胞凋亡。與結直腸原發(fā)性腫瘤或結直腸癌肝轉移瘤相比，其他蛋白質，包括TIMP-2、IGF - 1和HIF- 1α，在結直腸癌腹膜轉移瘤克隆中表現出表達增加。這些蛋白質在促進腫瘤細胞在腹膜下區(qū)域定居方面發(fā)揮作用。通過收集患者的原發(fā)性結腸癌病變和匹配的腹膜轉移瘤的新鮮冷凍組織標本，作者已確定CMS4亞型參與結直腸癌腹膜轉移的進展。分析了組織的病理特征并使用逆轉錄定量PCR確定所有病變的CMS4狀態(tài)。 Ubink 等人的腫瘤靶向藥物基因解碼顯示，CMS4 在伴有腹膜轉移的原發(fā)性腫瘤中顯著富集，表明該患者亞組存在顯著的異質性 。此外，腫瘤整合分析表明，與原發(fā)性結直腸癌 ( pCRC ) 相比，腹膜轉移 (PM) 具有相似的 KRAS 突變率，但 GNAS（粘液性）和 BRAF（非粘液性）通路的發(fā)生率增加。PM 和 p結直腸癌 (CRC) 腫瘤之間沒有發(fā)現微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI) 或腫瘤突變負荷 (TMB) 的差異。有趣的是，另一項轉錄組分析顯示，與原發(fā)性結直腸癌相比，孤立性轉移性腹膜癌具有獨特的特征。這些特征包括 Wnt/β-catenin 信號通路負調節(jié)因子突變的發(fā)生率較高、TET2 突變、錯配修復基因突變，以及腫瘤突變負擔增加。

總之，探索與結直腸癌轉移到肝臟、肺和腹膜相關的分子機制和基因改變，強調了它們在推進靶向治療策略和推動精準醫(yī)療方面的關鍵性。

針對轉移性器官趨化性進行結直腸癌 (CRC) 治療

盡管轉移性結直腸癌 (CRC) (mCRC) 的治療策略在過去二十年中取得了重大進展，從而提高了患者的總體生存率 (OS)，但轉移仍然是癌癥相關死亡的主要原因。代謝重編程、腫瘤衍生外泌體的功能以及多種免疫系統(tǒng)成分的激活之間的相互作用可能會增強這些治療方法，所有這些都與轉移密切相關。全面了解這些相互作用為制定更精細的治療策略鋪平了道路，這可能會進一步改善患者的預后。

針對代謝適應

由于代謝重編程在腫瘤轉移中的重要性，腫瘤細胞能夠利用微環(huán)境中的代謝物，使其能夠適應轉移級聯過程中遇到的不利條件。因此，針對轉移的代謝可能是治療轉移性癌癥的有效技術。

靶向糖酵解

腫瘤細胞利用“瓦博格效應”迅速調整能量需求，適應微環(huán)境。抑制糖酵解可能有助于阻止癌細胞轉移。例如，作為糖酵解抑制劑，2-脫氧葡萄糖 (2-DG) 通過競爭性抑制阻止葡萄糖轉化為 6-磷酸葡萄糖。給結直腸癌 (CRC) 細胞施用 2-DG 可降低其 5-氟尿嘧啶耐藥性，導致糖酵解相關酶表達和細胞侵襲性下降，以及抑制 EMT 相關細胞因子分泌以及使整合素和金屬蛋白酶 10 和 17 失活。多項腫瘤靶向藥物基因解碼表明，糖酵解抑制劑 (LND) 可使結直腸癌 (CRC) 細胞對化療更敏感。LND 抑制了肺癌小鼠模型中的腦癌轉移，即使在長期喂食的情況下也不會引起毒性。此外，體外和體內分析表明，針對線粒體的 LND 可抑制生物能量學、ROS 生成和 AKT/mTOR/p70S6K 信號傳導，從而限制轉移。2-DG 或 3-BrPA 的應用通過減少波形蛋白、Snail、Slug 和 Twist 來阻礙糖酵解和乳腺癌細胞轉移，同時增強 E-鈣粘蛋白的表達，從而逆轉 NQO1 誘導的 EMT。

針對氨基酸代謝

在結直腸癌 (CRC) 的進展和轉移中，氨基酸代謝起著至關重要的作用，它為三羧酸循環(huán)提供碳、為堿基合成提供氮，并維持氧化還原平衡。該代謝過程涉及各種氨基酸，如谷氨酰胺、甘氨酸和色氨酸等。與葡萄糖一樣，氨基酸在腫瘤細胞內的能量產生和生物合成中起著至關重要的作用。因此，針對氨基酸代謝已成為當代腫瘤學腫瘤靶向藥物基因解碼和治療的重要關注領域。

攜帶PIK3CAp 110α突變的細胞對環(huán)境中的谷氨酰胺更敏感，這表明結直腸癌 (CRC) 具有潛在的脆弱性。臨床前和臨床試驗表明，GLS 抑制劑CB-839和卡培他濱聯合治療可顯著提高對攜帶PIK3CAp 110α突變的CRC細胞的治療效果。此外，谷氨酰胺代謝作為KRAS突變型結直腸癌(CRC)治療方法的腫瘤靶向藥物基因解碼也取得了重大進展。在谷氨酰胺缺乏的情況下，KRAS突變型CRC細胞通過提高天冬酰胺合成酶的活性和增加天冬酰胺的產生表現出適應性。腫瘤靶向藥物基因解碼結果表明，L-天冬酰胺酶和雷帕霉素聯合應用可顯著抑制體內KRAS突變型腫瘤的增殖。據報道，維生素 C 可刺激谷胱甘肽的消耗，導致氧化應激反應，從而抵消高糖酵解條件下 KRAS 和 BRAF 突變型結直腸癌 (CRC) 的生長和轉移。針對 SHMT1/2 的抑制劑旨在破壞甘氨酸代謝。SHIN1 抑制甘氨酸合成，導致嘌呤和三磷酸核苷減少，從而進一步阻礙細胞生長。酶 MTHFD2 增強了結直腸癌 (CRC) 細胞的侵襲性。其對抗劑LY345899已顯示出有希望的治療特性，因此被認為是未來臨床腫瘤靶向藥物基因解碼的可行候選藥物。作為標準治療策略，色氨酸代謝酶是廣泛采用的治療靶點，在腫瘤治療領域具有巨大前景。盡管如此，依賴這些酶的臨床試驗結果卻令人沮喪地顯示出不一致。 1-L-MT（1-L-甲基色氨酸）是一種靶向 IDO1 的競爭性抑制劑，它有可能通過誘導有絲分裂細胞死亡來抑制人類結直腸癌細胞的增殖。IDO1 抑制劑 epacadostat 廣泛應用于多種類型腫瘤的臨床腫瘤靶向藥物基因解碼，包括結直腸癌。已完成或正在進行的臨床試驗評估了 ipatasertib 與其他抗癌藥物的聯合療效；這些聯合療法包括將 ipatasertib 與 parbociclib 和阿扎胞苷 ( NCT03182894 ) 配對，或與 MK-3475 ( NCT02178722 )串聯使用。靶向 IDO1/TDO 的雙重抑制劑 HTI-1090 已被引入晚期實體瘤的臨床試驗，包括結直腸癌 ( NCT03208959 )AhR是一種在細胞質中表現出活性的轉錄因子，在調節(jié)免疫反應和細胞分化中起著關鍵作用。最近的腫瘤靶向藥物基因解碼表明，AhR可以通過與某些色氨酸中間體結合來介導多種重要功能[ 185 ]。據報道，AhR拮抗劑BAY2416964和IK-175可以在晚期實體瘤中與AhR特異性結合，隨后抑制其活化（NCT04069026和NCT04200963）。

針對脂質代謝

有證據表明，脂質代謝異常在廣泛結直腸轉移的發(fā)展中起著關鍵作用。晚期轉移性結直腸癌患者中經常觀察到脂肪生成酶水平升高，這表明通過以脂質代謝為中心的療法針對這些酶可能為結直腸癌提供一種獨特的治療方法。

FASN 過表達與結直腸癌 (CRC) 患者的臨床預后較差相關，因為結直腸癌 (CRC) 需要從頭開始產生長鏈脂肪酸。淺藍素被確定為最初的 FASN 抑制劑，最初被用作抗真菌抗生素，展示了其在醫(yī)療應用中的多功能性。腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現，淺藍素不僅可以抑制小鼠結直腸癌 (CRC) 細胞的肝轉移，還可以增強第三代鉑化合物奧沙利鉑對結直腸癌 (CRC) 的治療作用。除淺藍素外，木犀草素（3,4,5,7-四羥基黃酮）、TVB-3664 和表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯 (EGCG) 都是草藥中發(fā)現的潛在 FASN 抑制劑，被認為通過調節(jié)多種腫瘤信號通路（包括 IGF-1、AKT、STAT、Erk1/2 和 Wnt-β-catenin）在結直腸癌 (CRC) 中發(fā)揮抗癌作用。具體而言，通過增加 miR-384 并降低 PTN 水平，木犀草素在體外和體內抑制了結直腸癌 (CRC) 細胞的遷移和侵襲，強調了其潛在的治療相關性。 TVB-3664 通過操縱 AKT 和 Erk1/2 促癌通路，抑制了結直腸癌 (CRC) 細胞和患者來源的異種移植 (PDX) 模型中的腫瘤形成，從而改變了腫瘤的脂質組成，表明其可能具有治療意義。Luo 的腫瘤靶向藥物基因解碼結果表明，EGCG 通過抑制 STAT 轉錄因子來抑制結直腸癌 (CRC) 細胞侵襲，凸顯了其在癌癥治療策略中的潛在意義。此外，這種化學物質可以口服或外用，不會產生副作用，可以作為現有抗癌藥物的更安全替代品。

除 FASN 外，參與脂肪酸從頭生成的多種酶在結直腸癌 (CRC) 中表現出腫瘤增強特性，使其成為有吸引力的治療靶點。使用小分子抑制劑靶向 ATP 檸檬酸裂解酶 (ACLY) 和脂肪酸轉運蛋白 CD36（也稱為脂肪酸轉位酶）已證明具有治療益處。膽固醇屬于固醇家族。一項薈萃分析表明，使用他汀類藥物（HMG-CoA 還原酶抑制劑）降低膽固醇代謝可降低結直腸癌 (CRC) 患者的總體死亡率和癌癥特異性死亡率。

靶向外泌體

由于外泌體在癌癥擴散過程中發(fā)揮著重要作用，并且易于在液體活檢中獲得，因此它們可用于多種治療應用。由于循環(huán)外泌體反映了腫瘤細胞的狀態(tài)，因此它們的特征可能為預后和治療決策提供關鍵信息。例如，外泌體、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-1 (GPC1) 是識別早期胰腺癌病變的敏感指標。此外，含有免疫檢查點蛋白（如來自 T 細胞和樹突狀細胞的 PD-1）的外泌體可以指示轉移性黑色素瘤患者對免疫檢查點治療有良好的反應，從而可以早期檢測、診斷和治療癌癥。

外泌體可能是治療轉移性惡性腫瘤的有吸引力的靶點。例如，針對外泌體形成的分子篩選發(fā)現了許多抑制腫瘤衍生 EV 的藥物，這表明這些藥物可能被重新用于轉移性抗癌治療。目前，臨床上使用了許多 SRC 樣抑制劑，如達沙替尼或博舒替尼，因為 SRC 是癌癥外泌體的重要啟動子。評估外泌體抑制的作用對于確定這些藥物的抗癌作用至關重要。最后，通過干擾腫瘤微環(huán)境或 PMN 的建立，抑制腫瘤外泌體攝取的藥物也可能具有治療作用。例如，來自黑色素瘤細胞的外泌體抑制 I 型 IFN 受體并誘導受體細胞產生 IFN 誘導的膽固醇 25-羥化酶 (CH25H)。重要的是，CH25H 抑制可導致駐留細胞對外泌體的吸收增加，并建立 PMN 。這些涉及外泌體的各種預后和治療技術是潛在的癌癥治療方法。

針對免疫細胞

隨著免疫檢查點腫瘤靶向藥物基因解碼在多種癌癥中的進展，免疫療法作為一種潛在的治療方法引起了廣泛關注，用于治療以 DNA 錯配修復缺陷 (dMMR)/高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI-H) 和腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL) 存在度增高為特征的結直腸癌 (CRC) 病例。然而，對于具有高錯配修復能力 (pMMR) 和低微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI-L) 的結直腸癌 (CRC) 患者，免疫檢查點治療并未顯示出顯著的益處。事實上，免疫療法現在已廣泛用于腫瘤學，可改善癌癥預后。例如，PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 充當 T 細胞的負調節(jié)劑，通過抑制 T 細胞活化在控制免疫反應和避免自身免疫中起著重要作用。例如，在 2015 年進行的一項 II 期腫瘤靶向藥物基因解碼中，抗 PD-1 抑制劑 pembrolizumab 對所有錯配修復缺陷 (dMMR) 患者（包括轉移性結直腸癌 (mCRC) 患者）均表現出顯著療效。隨后的 III 期臨床試驗進一步證實了這一點，其中 pembrolizumab 不僅在 MSI 高 dMMR m結直腸癌 (CRC) 患者中優(yōu)于常規(guī)化療，而且甚至在一線治療中也為 dMMR結直腸癌 (CRC) 患者提供了長期緩解。最終，與化療相比，pembrolizumab 單藥治療已顯示出對患者生活質量有臨床意義的改善。在一項值得注意的 II 期腫瘤靶向藥物基因解碼中，PD-1 抑制劑 dostarlimab 在 12 名晚期 dMMR 直腸癌患者中顯示完全緩解率為 100%。治療 6 個月后，所有患者均表現出完全臨床和病理緩解，結腸鏡檢查和組織活檢中未發(fā)現殘留腫瘤的證據。目前，正在進行更多腫瘤靶向藥物基因解碼，以評估免疫療法與化療、靶向療法或其他免疫治療藥物相結合的有效性。兩項 II 期試驗 CheckMate 142（伊匹單抗，一種 CTLA-4 抑制劑）和 AtezoTRIBE（伊匹單抗，一種 CTLA-4 抑制劑）已證實聯合療法在改善 MSI 高 dMMR m結直腸癌 (CRC) 患者和未經治療的 m結直腸癌 (CRC) 患者生存率方面的療效。此外，另一項 II 期試驗證明，當 PD-1 抗體替雷利珠單抗與多激酶抑制劑瑞戈非尼聯合使用時，緩解期和總生存期有所改善。此外，Jiang等人的臨床腫瘤靶向藥物基因解碼表明，PD-L1可能協(xié)同指導CRLM的免疫治療，可能為CRLM患者帶來顯著的治療益處。同樣，Leach等人的另一項腫瘤靶向藥物基因解碼表明，用抗CTLA-4單克隆抗體阻斷CTLA-4可增強抗癌免疫反應。因此，免疫療法可能為結直腸癌患者提供額外的治療選擇。

結論

人們付出了巨大的努力來了解驅動疾病進展的分子機制和遺傳事件。特別是在“種子和土壤”假說框架內，越來越多的結直腸癌 (CRC) 轉移器官向性的分子和細胞機制被發(fā)現。每個器官中轉移過程的獨特性主要基于代謝重編程、外泌體和免疫微環(huán)境。盡管使用臨床分析數據和實驗模型的組合在結直腸癌 (CRC) 檢測和診斷方面取得了進展，但目前的腫瘤靶向藥物基因解碼無法對這一復雜的轉移過程做出適當和持續(xù)的反應。因此，佳學基因檢測對轉移的理解仍然有限。器官向性的分子機制仍有待發(fā)現。

總體而言，轉移性器官趨化性是一個復雜的過程，需要數月甚至數十年的時間，并且是多種因素相互作用的結果。因此，同時針對多種途徑并采用聯合治療策略對于抗擊癌癥至關重要。可以設計個性化療法來阻止或減緩各種器官轉移的進展。大量創(chuàng)新技術，包括靶向測序、SNP 陣列、ctDNA 測序、全外顯子組測序、RNA 測序和基因表達分析，正在為結直腸癌 (CRC) 轉移的診斷和治療做出貢獻。進一步深入腫瘤靶向藥物基因解碼和實施這些新技術可能會為治療轉移性結直腸癌 (CRC) 提供未來方向。