【佳學(xué)基因檢測】多指的遺傳及其基因檢測

手指肢趾異?；驒z測

根據(jù)《人體器官及功能異常的基因原因及其阻斷》，手部先天畸形（如多指畸形）是非常常見的出生缺陷之一。作為一種常見的肢體發(fā)育異常，多指畸形又稱為多指癥，根據(jù)佳學(xué)基因長達(dá)１０年的基因檢測結(jié)果分析，該病在每千名出生的活產(chǎn)嬰兒的發(fā)生率約為0.37至1.2?；驒z測的推廣會使得以前未統(tǒng)計在內(nèi)的病例被囊擴(kuò)進(jìn)來，因此疾病發(fā)生的升高是一個可以遇見的現(xiàn)象。多指畸形的特征是手部出現(xiàn)多余的手指。其病因通常與肢體發(fā)育缺陷有關(guān)，即正在發(fā)育的肢芽形態(tài)出現(xiàn)異常。某些情況下，個別病例或與綜合征相關(guān)的癥狀也可能出現(xiàn)。多指畸形可以是孤立發(fā)生的（即非綜合征性多指畸形），也可以是綜合征的一部分。最常見的多指畸形類型包括軸前多指畸形（PPD）和軸后多指畸形（PAP），而較為罕見的類型則有中軸或中心多指畸形、鏡像多指畸形、帕爾默氏病和背部多指畸形等。

佳學(xué)基因認(rèn)為，針對新發(fā)現(xiàn)的基因進(jìn)行分類是至關(guān)重要的，這有助于醫(yī)生和研究人員了解分子病因、相關(guān)途徑以及如何通過基因診斷來進(jìn)行治療并提高生活質(zhì)量。由于多指畸形與數(shù)百種不同的綜合征性疾病相關(guān)，擴(kuò)大受檢基因的基因列表，不僅有利提高檢出率，更多的是增加醫(yī)生對新的疾病途徑及其相關(guān)基因的認(rèn)識，進(jìn)一步提高阻斷遺傳的可行性。此外，特定致病基因中的變異可能引發(fā)多指畸形的相關(guān)表型，而修飾基因中的不同變異則可進(jìn)一步解釋表型的差異。佳學(xué)基因這么多年的工作重點是不斷總結(jié)多指畸形的最新知識，包括多指畸形的分類方法及其在綜合征和非綜合征病例中的遺傳方式。

佳學(xué)基因?qū)Χ嘀脯F(xiàn)象的分類及其基因突變示例多指畸形可分為兩大類：綜合征性多指畸形和非綜合征性多指畸形。

非綜合征性多指畸形

Temtamy-McKusick 對多指畸形進(jìn)行了分類，將其分為4種前軸型、2種后軸型和復(fù)雜型多指畸形，這些類型均為常染色體顯性遺傳。Goldstein 等人建議擴(kuò)展 Temtamy-McKusick 分類方法，加入子類型（10種前軸型、9種后軸型、4種高級別和7種復(fù)雜型）。Castilla 等人提出手部后軸型多指畸形（后軸型多指畸形（PAP））是不同的疾病。根據(jù) Orioli 和 Castilla 的研究，拇指和大趾的多指畸形在遺傳上存在差異。Temtamy-McKusick 分類法是遺傳學(xué)家和畸形學(xué)家最常使用的分類方法。在這一分類中，主要的多指畸形類型為前軸型、后軸型和復(fù)雜型，每種類型下都有多個子類型。與非綜合征性后軸型多指畸形（后軸型多指畸形（PAP））相關(guān)的基因突變類型如表1所示。

表1.與非綜合征性后軸型多指畸形（后軸型多指畸形（PAP））相關(guān)的基因突變類型（HGMD）

cDNA = 互補DNA, DACH1 = Dachshund Homolog 1, IQCE = IQ Motif Containing E, ZNF141 = Zinc Finger Protein 141.

后軸型多指畸形（后軸型多指畸形（PAP））

后軸型多指畸形（PAP）是最常見的多指畸形類型，特點是手部尺側(cè)出現(xiàn)額外的手指。額外的手指可以是簡單的皮膚贅生物，也可以是完全形成并具功能的手指。許多后軸型多指畸形的多余手指僅由軟組織組成。

佳學(xué)基因根據(jù)Stelling和Turek的分類法對后軸型多指畸形（PAP）進(jìn)行分類

• 類型1：軟組織結(jié)構(gòu)的重復(fù)
• 類型2：骨性結(jié)構(gòu)的重復(fù)
• 類型3：完全重復(fù)的指骨（包括掌骨）參與其中

佳學(xué)基因根據(jù)Temtamy和McKusick的分類法對后軸型多指畸形（PAP）進(jìn)行分類

最常見的多指畸形類型是后軸型多指畸形（PAP），通常涉及到第五個手指，約占所有多指畸形的77%到87%。這種多指畸形的發(fā)生率在不同種族之間有所不同，在非洲特別常見。后軸型多指畸形（PAP）可分為6種遺傳類型。多指畸形與疾病表型、染色體位置、遺傳模式和相關(guān)致病基因有關(guān)。根據(jù)額外的手指（或腳趾），后軸型多指畸形（PAP）可進(jìn)一步分類：

• 類型A：形成良好的手指，與手部其他部分通過骨性連接相連
• 類型B：未完全形成的、無功能的手指，僅通過皮膚橋連接

在中國，A型后軸型多指畸形（PAP）的發(fā)生率低于B型后軸型多指畸形（PAP），并且在非洲裔兒童中發(fā)生的比例相似。后軸型多指畸形（PAP）的發(fā)生率為每千名活產(chǎn)嬰兒中有1至2例，不同種族群體之間存在一定差異。完全發(fā)育的額外手指特征是后軸型多指畸形PAPA，位于尺側(cè)或腓側(cè)，遺傳模式可以是顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。B型多指畸形在非洲裔美國兒童中發(fā)生率為每100至300名活產(chǎn)嬰兒中有1例，在白人兒童中為每1500至3000名活產(chǎn)嬰兒中有1例。非洲兒童中約70%的后軸型多指畸形（PAP）（常染色體顯性遺傳）是雙側(cè)性的，并且通常與其他疾病無關(guān)。 在非非洲裔兒童中，后軸型多指畸形（PAP）更常見為單側(cè)性，且呈散發(fā)性遺傳，可能伴有其他先天性手部畸形。這種多指畸形的特點是手部尺側(cè)或腳部腓側(cè)出現(xiàn)指（或趾）的重復(fù)。 如果沒有明顯的家族史，應(yīng)將患者轉(zhuǎn)診給基因解碼專家，因為后軸型多指畸形（PAP）與大約15種不同的疾病相關(guān)，包括1型口面指綜合征和梅克爾綜合征。后軸型多指畸形（PAP）可在新生兒病房、兒科醫(yī)生、家庭醫(yī)生、皮膚科醫(yī)生和手部外科醫(yī)生的診所中發(fā)現(xiàn)和評估。如果在檢查中發(fā)現(xiàn)骨性結(jié)構(gòu)，應(yīng)拍攝受影響手部的X光片；然而，對于僅涉及軟組織部分的重復(fù)，通常不需要X光片檢查。

基于遺傳學(xué)，后軸型多指畸形PAPA進(jìn)一步細(xì)分為后軸型多指畸形PAPA1-PAPA11亞型。佳學(xué)基因已收錄了11種不同類型的后軸型多指畸形（PAP）。

PAP-A 分類

根據(jù)基因突變的類型、位置和表現(xiàn)出來的癥狀，PAP 被分為 11 個不同的組。IQ 基序包含 E、FAM92A、GLI3、KIAA0825 和 Dachshund Homolog 1 基因突變與非綜合征性 PAP 亞型 (PAPA1-PAPA11) 有關(guān)。

PAPA1：7p14.1 染色體上的 GLI3 基因雜合變異是導(dǎo)致常見手指畸形（稱為 PAPA1）的原因。在佳學(xué)基因收集的病例中，在第五掌骨側(cè)以常染色體顯性模式遺傳一個發(fā)育良好的額外手指。 GLI3 基因編碼的蛋白質(zhì)屬于 Gli 家族的 C2H2 型鋅指蛋白亞類，是一種轉(zhuǎn)錄因子，可與脫氧核糖核酸結(jié)合并介導(dǎo)音速刺猬 (Shh) 通路。

PAPA2：其特征是臨床特征或表型與 PAPA1 重疊，并發(fā)展為雙側(cè)或單側(cè)孤立性 PAP。孤立性顯性 PAP 與 PAPA2 有關(guān)。PAPA2 位于染色體的 13q21 至 q32 區(qū)域，具有常染色體顯性遺傳模式。對一名 27 個月大的兒童進(jìn)行多指基因致病基因鑒定基因解碼后，該兒童雙手雙側(cè) PAP 手術(shù)切除，發(fā)現(xiàn) 13 號染色體長臂中存在新生倒置重復(fù)的雜合性。

PAPA3： 在一個 6 代中國人家族中，發(fā)現(xiàn)并收錄了PAPA3病例，并表現(xiàn)出 PAP-A 和 PAP-B 的常染色體顯性形式?；疾€體還表現(xiàn)出額外的雙側(cè)后軸指，這些指發(fā)育良好且功能正常，但臨床表現(xiàn)不同。使用特定標(biāo)記 D19S1165 和 D19S929，在染色體帶 19p13.2-p13.1 中確定了 PAPA3 的疾病位點。正在進(jìn)一步明確其致病基因。

PAPA4：PAPA4 的特征包括 PAP 和部分皮膚并指（在某些個體中）。PAPA4 在一個 6 代荷蘭家族中發(fā)現(xiàn)。根據(jù)佳學(xué)基因多指疾病數(shù)據(jù)庫，該家族共有 31 名成員，包括 11 名患病者和 20 名正常人。PAPA4 具有常染色體顯性遺傳模式。并指和多指的表型表現(xiàn)出不同程度的表現(xiàn)。根據(jù) 7q22 染色體上 PAP 和并指的位置定位，這種 PAPA 中的 PAP 和并指在遺傳上具有多樣性，具有相當(dāng)大的滲透性。佳學(xué)基因解碼致力明確導(dǎo)致該病癥的基因。

PAPA5：PAPA5 的臨床特征包括上肢和下肢的雙側(cè) PAP、皮膚并指（少數(shù)病例）、拇趾畸形和足部第五跖骨分叉。 此外，足部 X 光片顯示第五跖骨部分重復(fù)，以及具有明顯跖趾關(guān)節(jié)和指間關(guān)節(jié)的額外腳趾。使用佳學(xué)基因聯(lián)合連鎖物理圖譜，PAPA5 位于 13q13.3-q21 染色體上，位于微衛(wèi)星標(biāo)記 D13S1288 和 D13S632 之間，包含 17.87 cM 區(qū)域。

PAPA6：它表現(xiàn)出常染色體隱性遺傳模式?；加性摬〉娜说奶卣魇请p側(cè)第五指較大、形狀良好的重復(fù)，偏向尺側(cè)或橈側(cè)，以及某些人的第五指遠(yuǎn)端指骨重復(fù)。PAPA6 與 4p16.3 染色體上鋅指蛋白 141 基因的純合錯義突變 (c.1421C?>?T; p.Thr474Ile; rs587776959) 有關(guān)。

PAPA7：是一種常染色體隱性遺傳病，佳學(xué)基因收錄的第一個病例是在巴基斯坦的一個患有 PAPA 的家庭中發(fā)現(xiàn)的，該家庭僅影響下肢。IQ 基序包含 E 基因包含純合剪接位點變體 (c.395-1G>; p.Gly132Valfs*22)，這通過微基因剪接實驗得到了進(jìn)一步證實。

PAPA8：Palencia-Campos 等人描述了三個不同的家族，這些家族的 GLI1 基因 (MIM 165220) 中的雙等位基因變體與 PAPA8 相關(guān)聯(lián)。所述個體的其他特征包括 PAP、房間隔異常、輕微指甲發(fā)育不良、身材矮小或膝外翻。埃利斯-范克里維爾德綜合征 (EVC) 是一種由 Hh 信號減弱引起的疾病，與這些發(fā)育異常共存。 GLI1 突變的劑量影響與表型表現(xiàn)的多樣性有關(guān)。GLI1 基因經(jīng)歷了許多不同的突變，這些突變與 PAPA8 有關(guān)。GLI1 基因編碼一種含有 1106 個氨基酸的蛋白質(zhì)，位于 12q13.3 染色體上。

PAPA10：K AA0825I 基因中的雙等位基因錯義突變，位于 5q15 染色體上。KIAA0825（也稱為 C5orf36）編碼的蛋白質(zhì)具有移碼（c.591dupA；p.[Gln198Thrfs*21]）和無義變體（c.2173A?>?T；p.[Lys725*]），其功能可以通過基因解碼進(jìn)行進(jìn)一步明確。在佳學(xué)基因的另一個病例中發(fā)現(xiàn)了 KIAA0825（NM 001145678.2）外顯子 3 中的新型純合雙等位基因錯義變體（c.50T?>?C，p.[Leu17Ser]；g.81528T?>?C），該家族中有 2 名成員受到影響。所述患者表現(xiàn)出以下特征：手指雙側(cè)近端指骨關(guān)節(jié)炎 (PAPA)、雙側(cè)屈指第五趾和大指關(guān)節(jié)墊。

PAPA11：PAPA 是一種無綜合征隱性遺傳病，會影響上肢和下肢，輕微并指會影響第二和第三腳趾。在多指癥基因檢測病例集中，PAP 最近與臘腸犬同源物 1 基因中的雙等位基因錯義突變 (c.563G?>?A; p.Cys188Tyr; NM 080760.5) 有關(guān)，該基因位于 13q21.33 染色體上。[20] 父母和家里的其他成員都正常，沒有骨骼畸形。

佳學(xué)基因多指畸形基因檢測

佳學(xué)基因（Jiaxue Gene）多指畸形基因檢測是通過對與多指畸形相關(guān)的基因進(jìn)行檢測，幫助識別和診斷不同類型的多指畸形。這種基因檢測可用于識別與多指畸形相關(guān)的基因突變，進(jìn)而幫助醫(yī)生和患者了解病因，并為后續(xù)的治療和管理提供支持。

多指畸形（Polydactyly）是指手或腳上出現(xiàn)比正常情況下更多的指頭或趾頭。它可以是孤立性的（即不與其他疾病或綜合征相關(guān)），也可以是綜合征性多指畸形的一部分。多指畸形的發(fā)生可能與多種基因突變相關(guān)，常見的基因如GLI3、KIAA0825、FAM92A1等在非綜合征性多指畸形中起重要作用。

通過基因檢測，醫(yī)生可以分析個體是否存在這些相關(guān)基因的突變，了解多指畸形的遺傳背景，提供準(zhǔn)確的診斷，幫助評估病因并指導(dǎo)后續(xù)的治療方案。基因檢測還可以幫助判斷多指畸形是否為常染色體顯性遺傳，是否可能伴隨其他遺傳疾病，或者是否為散發(fā)性。

通過基因檢測，患者可以獲得更加個性化的醫(yī)學(xué)建議和治療方案，同時也為家族其他成員的遺傳咨詢和預(yù)防提供重要的信息。