【佳學基因檢測】視網(wǎng)膜色素變性基因檢測——助力準確診斷
視網(wǎng)膜色素變性的診斷為什么需要反復確診？
視網(wǎng)膜色素變性是一種視網(wǎng)膜的遺傳性疾病，其表現(xiàn)形式可以有很多種多樣的特征，主要包括以下幾點：
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夜盲癥（Night Blindness）：最常見的癥狀之一，患者在低光條件下視力顯著下降，特別是在夜晚或弱光環(huán)境下。
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中心視力減退：患者在中央視野區(qū)域的視力逐漸減退，最終可能導致中心視覺喪失，這種情況稱為中心性視網(wǎng)膜色素變性。
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眼底骨膜變薄：眼底骨膜變薄是視網(wǎng)膜色素變性的早期體征之一，可以通過眼底檢查來觀察到。
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視力波動：視網(wǎng)膜色素變性患者的視力可能會出現(xiàn)波動，即使在同一天內(nèi)也可能有所不同。
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眼底色素沉著：視網(wǎng)膜色素變性患者眼底部分區(qū)域可能會有色素沉積，這通?？梢酝ㄟ^眼底檢查來看到。
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視野缺損：視網(wǎng)膜色素變性可能導致視野的逐漸縮小或存在不同程度的視野缺損。
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色覺缺陷：一些患者可能在色覺方面有所損害，表現(xiàn)為對某些顏色的辨別困難或色彩感知異常。
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眼底動脈變細：視網(wǎng)膜色素變性也可能伴隨著眼底動脈變細的表現(xiàn)。
這些表現(xiàn)形式的具體情況可以因人而異，也受到具體遺傳突變類型的影響。診斷和治療視網(wǎng)膜色素變性通常需要眼科專家進行詳細的眼底檢查和遺傳咨詢
視網(wǎng)膜色素變性與多種眼科疾病如何在臨床表征上相互重疊給診斷帶來困難？
視網(wǎng)膜色素變性在臨床表征上與多種其他眼科疾病有時會相互重疊，這可能給診斷帶來一些困難。以下是一些可能導致混淆的情況：
視網(wǎng)膜色素變性與視網(wǎng)膜色素上皮炎（Retinal Pigment Epitheliopathy）：這兩者在眼底檢查時可能表現(xiàn)出類似的色素沉著和視網(wǎng)膜改變，但前者是一種常見的眼底變性疾病，后者是一種比較罕見的炎癥性疾病。鑒別需要依賴于臨床表現(xiàn)的詳細分析和可能的遺傳學檢測。
視網(wǎng)膜色素變性與遺傳性視網(wǎng)膜病變：某些遺傳性視網(wǎng)膜病變，如遺傳性黃斑變性等，也可能表現(xiàn)為視力減退、視野缺損和眼底色素沉著。區(qū)分這些疾病可能需要基因檢測和詳細的家族史調查。
視網(wǎng)膜色素變性與視網(wǎng)膜血管疾病：一些視網(wǎng)膜血管疾病如中心性視網(wǎng)膜靜脈阻塞或視網(wǎng)膜動脈硬化也可能導致視力減退和眼底改變，這些癥狀有時與視網(wǎng)膜色素變性相似，需要通過血管造影和視網(wǎng)膜血流動力學研究來幫助鑒別。
視網(wǎng)膜色素變性與視網(wǎng)膜色素病變：某些局限性的視網(wǎng)膜色素病變?nèi)缟夭∽冃砸暰W(wǎng)膜脫離等也可能表現(xiàn)為視力減退和眼底色素沉著，與視網(wǎng)膜色素變性有時難以鑒別。
因此，準確診斷視網(wǎng)膜色素變性需要綜合利用眼底檢查、視野檢查、色覺檢查以及可能的遺傳學和分子生物學檢測。臨床醫(yī)生需要仔細分析患者的病史和臨床表現(xiàn)，有時還需要長期的跟蹤觀察，以確定最終的診斷。
基因檢測基因序列突變可以獲得視網(wǎng)膜變性的確切證據(jù)
非綜合征性視網(wǎng)膜色素變性
常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性
眼科疾病的致病基因鑒定基因解碼至少收錄了24 種不同基因的突變與常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性有關，一些基因的突變在視網(wǎng)膜色素變性病例所占的相關百分比相當高，其中包括RHO（26.5%）、RPRH2（5-9%）、PRPF31（8%）和RP1（3-5%）。而另一些所占的比例很低，但是它們?nèi)匀豢赡苁鞘軝z者發(fā)病的真正原因。下表列出與常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性相關的部分基因。
表1:與常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性相關的基因
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已鑒定基因 |
染色體定位 | 基因的功能 | 其他表型 |
| S*P2 | 2q37.1 | 它可以協(xié)調骨轉換的某個方面 | 沒有任何 |
| O*2W3 | 1q44 | 啟動觸發(fā)嗅覺的神經(jīng)反應 | 沒有任何 |
| H*1 | 10q22.1 | 有助于糖酵解和糖異生，能量通路 | 過度非球形紅細胞溶血性貧血，隱性遺傳性神經(jīng)?。≧usse） |
| B*ST1 | 11q12.3 | 提供制作 Bestrophin 的說明 | 隱性視網(wǎng)膜色素變性 |
| C*4 | 17q23.2 | 參與呼吸、鈣化、酸堿平衡 | 沒有任何 |
| C*X | 19q13.32 | 維持正常的視桿和視錐功能 | 顯性萊伯先天性黑蒙 |
| TO**RS | 9p21.1 | 它具有與腫瘤抑制蛋白 P53 相互作用的能力 | 沒有任何 |
| F**N2 | 17q25.3 | 充當肌動蛋白捆綁蛋白 | 沒有任何 |
| G**A1B | 6p21.1 | 刺激鳥苷酸環(huán)化酶 1 和鳥苷酸環(huán)化酶 2 | 顯性黃斑營養(yǎng)不良 |
| IM**H1 | 7q32.1 | 催化肌苷 5′-磷酸 (IMP) 轉化為黃苷 5′-磷酸 | 顯性萊伯先天性黑蒙 |
| N*L | 14q11.2 | 調節(jié) RHO 和 PDE6B 基因表達的轉錄因子 | 常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性 |
| N**E3 | 15q23 | 視桿細胞的發(fā)育和視錐細胞的發(fā)育抑制 | 隱性視網(wǎng)膜色素變性 |
| S**A4A | 1q22 | 細胞表面受體 | 顯性視錐細胞-視桿細胞營養(yǎng)不良癥 |
| RHO | 3q22.1 | 出生后感光細胞存活所必需的 | 隱性視網(wǎng)膜色素變性 |
| P**H2 | 6p21.1 | 對椎間盤形態(tài)發(fā)生至關重要 | 具有 ROM1 的二基因形式 |
| R**65 | 1p31.2 | 在 11-順式視網(wǎng)膜的產(chǎn)生和視覺色素再生中的作用 | 沒有任何 |
| P**F8 | 17p13.3 | 作為介導剪接體蛋白和 snRNA 有序組裝的支架 | 沒有任何 |
| ROM1 | 11q12.3 | 對椎間盤形態(tài)發(fā)生至關重要 | PRPH2型雙基因視網(wǎng)膜色素變性 |
| P**F31 | 19q13.42 | 參與前 mRNA 剪接 | 沒有任何 |
| K**L7 | 7p15.3 | 介導 Lys-48' 連接的泛素化 | 沒有任何 |
| R*1 | 8q12.1 | 感光細胞分化所需 | 隱性視網(wǎng)膜色素變性 |
| P**F4 | 9q32 | 參與前 mRNA 剪接 | 沒有任何 |
| P**F3 | 1q21.2 | 參與前 mRNA 剪接 | 沒有任何 |
| RDH12 | 14q24.1 | 在視錐細胞視色素再生過程中，由 11-順式視黃醇形成 11-順式視黃醛的關鍵酶 | 隱性萊伯先天性黑蒙癥 |
| PRPF6 | 20q13.33 | 參與前 mRNA 剪接 | 沒有任何 |
| RP9 | 7p14.3 | 與 PIM1 相關的 B 細胞增殖作用 | 沒有任何 |
| SNRNP200 | 2q11.2 | 參與剪接體的組裝、激活和拆卸 | 沒有任何 |
PRPF31（前 mRNA 加工因子 31）
基因解碼認為PRPF31 （61 kDa 的前 mRNA 剪接因子）突變在常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性中起著至關重要的作用，誘發(fā) 1-8% 的常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性病例
顯然，PRPF31是誘發(fā)常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性的三個前 mRNA 剪接因子之一，另外兩個因子是PRPF3（占所有病例的 1%）和PRPF8 （占所有病例的 3%）。 PRPF31突變的獨特特征之一是不完全滲透。遺傳方式可能很復雜，無法確定無癥狀攜帶者是否影響了父母和孩子，因為家庭的遺傳咨詢受到阻礙。據(jù)報道，有癥狀的患者在青少年時期會出現(xiàn)夜盲癥和視野喪失，并且通常在 30 多歲時被報告為失明。無癥狀和有癥狀患者的單倍型分析比較表明，兩種類型都遺傳了不同的野生型等位基因。高表達的野生型等位基因可以適應無功能的突變等位基因，但低表達的野生型等位基因無法達到所需的光感受器特異性PRPF31的活動閾值水平。
RP1（視網(wǎng)膜色素變性 1）
通過致病基因鑒定基因解碼，RP1基因通過連鎖檢測在一個大型常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性家族中被發(fā)現(xiàn)。RP1基因突變可誘發(fā)顯性和隱性類型的視網(wǎng)膜色素變性。RP1 基因編碼 240 kD 的視網(wǎng)膜光感受器特異性蛋白，其表達非常顯著。攜帶 RP1 突變基因的患者的臨床診斷顯示視野直徑縮小。一般來說，遺傳性疾病被認為是由環(huán)境因素、等位基因異質性和遺傳變異引起的，但對于 RP1 疾病，遺傳變異被認為很重要，因為疾病的嚴重程度各不相同，患者可能具有相同的原發(fā)突變。
RHO（視紫紅質）
眼科疾病的發(fā)病原因解析指出視覺傳導通路的第一個成分是視紫紅質，當光被視網(wǎng)膜的視桿細胞吸收時，視紫紅質就被激活。常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性有超過100個突變，約30–40%的病例是由于RHO基因突變引起的。常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性和常染色體顯性先天性夜盲癥也可由RHO基因突變引起?！堆劭苹驒z測基因列表》收錄了一例常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性病例，該基因突變導致一種蛋白質沒有第6和第7個跨膜，包括11-順式視網(wǎng)膜結合位點。在攜帶顯性視網(wǎng)膜色素變性的小鼠模型實驗中，視網(wǎng)膜下注射含有 RNAi 抑制劑的重組非相關病毒載體后，視網(wǎng)膜功能得到改善。最近，在 P23H 轉基因大鼠的視網(wǎng)膜下注射含有 Bip/Grp78 基因的重組非相關病毒載體后，視覺功能得到恢復。但這些先進的療法需要以基因解碼為基礎的分子診斷作為治療依據(jù)。由于人們對RHO基因突變引起的常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性有了充分了解，治療方法也在以同樣的速度發(fā)展。
PRPH2（周圍蛋白 2）
PRPH2 （Peripherin 2）基因曾被確認為RDS （視網(wǎng)膜變性慢變性）基因，含有3個外顯子，編碼346個氨基酸的蛋白質（39 kDa的整合膜糖蛋白）。該蛋白位于視錐和視桿感光細胞的外節(jié)盤，含有一個盤內(nèi)結構域（D2）和四個跨膜結構域（稱為M1-M4）。該蛋白與另一種蛋白（ROM1）結合形成同四聚體和異四聚體復合物，也能與其自身形成同寡聚結構?！兑暰W(wǎng)膜色素變性基因檢測案例集》收錄了PRPH2突變誘發(fā)視網(wǎng)膜色素變性，基因檢測數(shù)據(jù)分析指出約5-9％的常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性病例由該基因引起。PRPH2基因和ROM1基因突變已被觀察到可導致雙基因視網(wǎng)膜色素變性。
常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性
對于常染色體隱性遺傳性視網(wǎng)膜色素變性，《眼科疾病的致病基因鑒定基因解碼》早就對至少40個基因的發(fā)病位置進行了北斗導航級高精度定位。其中大多數(shù)基因的突變?nèi)菀妆换驒z測包所忽視。因為它們是罕見的，導致 1% 的病例。但有一些基因如RP25、PDE6A、RPE65和PDE6B 的患病率較高，占所有病例的 2-5%。
表2:與常染色體隱性遺傳性視網(wǎng)膜色素變性相關的基因
| 已鑒定基因 | 基因功能 | 染色體定位 | 隱性視網(wǎng)膜色素變性以外的表型 |
| ADIPOR1 | ADIPOQ 受體，維持正常的葡萄糖和脂肪穩(wěn)態(tài) | 1q32.1 | Bardet-Biedl 類 |
| P**GNT1 | 參與O-甘露糖基化 | 1p34.1 | 沒有 |
| ZNF408 | 可能參與轉錄調控 | 11p11.2 | 顯性家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變 |
| NE**OD1 | 神經(jīng)發(fā)生調節(jié)劑 D1，作為轉錄激活劑 | 2q31.3 | 沒有 |
| IFT172 | 纖毛維持和形成所必需的。在刺猬信號傳導中起間接作用 | 2p33.3 | 隱性 Bardet-Biedl 綜合征 |
| I**140 | IFT 復合物 A 的組成部分，在纖毛細胞的正常發(fā)育和功能以及纖毛發(fā)生和纖毛的維持中起重要作用 | 16p13.3 | 隱性 Mainzer-Saldino 綜合征、隱性 Leber 先天性黑蒙 |
| HGSNAT | 參與糖胺聚糖降解和聚糖結構降解 | 8p11.21 | 隱性粘多糖貯積癥 |
| R**11 | 對類視黃酸具有氧化還原催化活性，參與短鏈醛的代謝 | 14q24.1 | 沒有 |
| DHX38 | 胚胎發(fā)生、精子發(fā)生、細胞生長和分裂 | 16q22.2 | 早期發(fā)病的黃斑缺損 |
| KIZ | 需要穩(wěn)定中心粒周圍膨脹的中心粒周圍物質 | 20p11.23 | 沒有 |
| BEST1 | 陰離子通道 | 11q12.3 | 顯性視網(wǎng)膜色素變性 |
| ABCA4 | 視網(wǎng)膜代謝 | 1p22.1 | 隱性黃斑營養(yǎng)不良 |
| AR**BP | 在核轉運中的作用 | 16p13.3 | 沒有 |
| C2orf71 | 可能在正常視力發(fā)育中發(fā)揮重要作用 | 2p23.2 | 沒有 |
| C8***f37 | 未知 | 8q22.1 | 沒有 |
| C**KL | 組織維護和發(fā)育 | 2q31.3 | 沒有 |
| CLRN1 | 共軛 | 3q25.1 | 沒有 |
| C**A1 | 光傳導 | 4p12 | 沒有 |
| CNGB1 | 光傳導 | 16q13 | 沒有 |
| CRB1 | 組織維護和發(fā)育 | 1q31.3 | 隱性萊伯先天性黑蒙癥 |
| D**DS | 催化 | 1p36.11 | 沒有 |
| D**38 | ATP 結合 RNA 解旋酶參與前 mRNA 剪接 | 16q22.2 | 沒有 |
| EMC1 | 未知 | 1p36.13 | 沒有 |
| EYS | 細胞外基質蛋白 | 6q12 | 未知 |
| F**161A | 未知 | 2p15 | 未知 |
| GPR125 | 孤兒受體 | 4p15.2 | 沒有 |
| I**3B | 參與克雷布斯循環(huán) | 20p13 | 未知 |
| IMPG2 | 視網(wǎng)膜細胞間基質的成分 | 3q12.3 | 未知 |
| K***1549 | 未知 | 7q34 | 沒有 |
| KIZ | 未知 | 20p11.23 | 沒有 |
| LRAT | 視網(wǎng)膜代謝 | 4q32.1 | 隱性萊伯先天性黑蒙癥 |
| MAK | 在精子發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用 | 6p24.2 | 沒有 |
| M**TK | 跨膜蛋白 | 2季度13 | 沒有 |
| MVK | 膽固醇生物合成途徑中的調節(jié)位點 | 12q24.11 | 沒有 |
| NEK2 | 參與控制著絲粒分離和雙極紡錘體的形成 | 1q32.3 | 沒有 |
| N**E3 | 轉錄因子 | 15q23 | 顯性視網(wǎng)膜色素變性、隱性增強型 S 錐綜合征 |
| NRL | 組織維護和發(fā)育 | 14q11.2 | 顯性視網(wǎng)膜色素變性 |
| P**6A | 光傳導 | 5q33.1 | 沒有 |
| P**6B | 光傳導 | 4p16.3 | 顯性先天性靜止性夜盲癥 |
| PDE6G | 光傳導 | 17q25.3 | 沒有 |
| PRCD | 未知 | 17q25.1 | 未知 |
| PROM1 | 細胞結構 | 4p15.32 | 伴有黃斑變性的隱性視網(wǎng)膜色素變性 |
| RBP3 | 視網(wǎng)膜代謝 | 10q11.22 | 未知 |
| RGR | 視網(wǎng)膜代謝 | 10q23.1 | 顯性脈絡膜硬化 |
| RHO | 光傳導 | 3q22.1 | 顯性視網(wǎng)膜色素變性 |
| RLBP1 | 視網(wǎng)膜代謝 | 15q26.1 | 隱性博特尼亞營養(yǎng)不良癥 |
| RP1 | 組織維護和發(fā)育 | 8q12.1 | 顯性視網(wǎng)膜色素變性 |
| R**65 | 視網(wǎng)膜代謝 | 1p31.2 | 隱性萊伯先天性黑蒙癥 |
| SAG | 光傳導 | 2q37.1 | 隱性Oguchi病 |
| SLC7A14 | 3q26.2 | 沒有 | |
| SPATA7 | 未知 | 14q31.3 | 沒有 |
| TTC8 | 細胞結構 | 14q32.11 | 隱性 Bardet-Biedl 綜合征 |
| TULP1 | 組織維護和發(fā)育 | 6p21.31 | 隱性萊伯先天性黑蒙癥 |
| USH2A | 細胞結構 | 1q41 | 隱性 Usher 綜合征 |
| ZNF513 | 表達因子 | 2p23.3 | 沒有 |
Rp25
在進行致病基因鑒定基因解碼時，即使是僅在少數(shù)人群中發(fā)現(xiàn)，也應當包括在受檢者的基因檢測里需。因為，即使沒有在其他人身上出現(xiàn)，一旦在受檢者身上出現(xiàn)，如果不檢測，受檢者得到的檢測結果就是假陰性。在其他地理區(qū)域罕見的突變可能是導致特定人群患常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性的常見原因，例如據(jù)報道， RP25基因座導致西班牙人群中 10% -20% 的常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性病例。
磷酸二酯酶6（PDE6A、PDE6B、PDE6G）
致病基因鑒定基因解碼清晰地指出，一個 α、β 和兩個 γ 亞基是PDE6復合物的重要組成部分；它編碼的蛋白質在視桿光感受器視覺光轉導中起著至關重要的作用。由于 G 蛋白光激活，復合物通過 cGMP 的水解過程維持細胞內(nèi) cGMP 水平。在視網(wǎng)膜色素變性病例中，誘導視桿光感受器死亡的過程被基因解碼揭示，但人們認為 PDE6 活性低可能導致視桿-視錐細胞退化。為了使光感受器正常發(fā)揮作用，PDE6復合物的每個亞基都是必需的，事實上，對于常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性，PDE6A和PDE6B基因突變是誘發(fā)疾病的第二大常見原因。當使用瑞復得、希愛力或艾力達等藥物抑制PDE6時，視力喪失是攜帶PDE6基因突變的雜合攜帶者的主要風險。近來有報道稱PDE6G基因發(fā)生突變，導致常染色體隱性遺傳性視網(wǎng)膜色素變性（早發(fā)性）。
Rpe65
RPE65（一種將全反式視黃酯水解為 11-順式視黃醇的酶）對于視桿和視錐視覺所必需的視覺色素的重新形成至關重要，它在視網(wǎng)膜的色素層中表達?！度绾伪苊庋劭苹驒z測中出現(xiàn)假陰笥》， RPE65基因有大約 60 個突變，可導致隱性視網(wǎng)膜色素變性（2%）和萊伯先天性黑蒙（16%）。在三項臨床前實驗中，萊伯先天性黑蒙患者注射了包含人類RPE65 cDNA的腺相關病毒載體。視力得到了適度改善。這說明一個好的基因檢測不僅可以幫助診斷，更可以為先進的基因療法提供依據(jù)。
X連鎖視網(wǎng)膜色素變性
X 連鎖視網(wǎng)膜色素變性患者在疾病發(fā)展的早期階段表現(xiàn)出嚴重的表型，約占所有視網(wǎng)膜色素變性病例的 10-15%。在一些病例中，還發(fā)現(xiàn)了耳聾、精子發(fā)育異常和呼吸道缺陷。目前，在 X 染色體上 六個已定位的基因位點 ( RP2、RP6、RP23、RP24、RP34 和 RPGR ) 中，已有兩個基因位點 ( RP2 和 RP3 ) 被識別(表5）。 超過70%的X連鎖視網(wǎng)膜色素變性患者存在RP3基因突變，RP3基因產(chǎn)物位于視桿光感受器的外部節(jié)段上。約10%–15%的患者因RP2基因突變而攜帶X連鎖視網(wǎng)膜色素變性。
表 3：與 X 連鎖視網(wǎng)膜色素變性相關的基因
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已鑒定基因 |
基因功能 | 染色體定位 | 表型 |
| OFD1, RP23 | 參與纖毛的生物發(fā)生 | 2.2 | 沒有 |
| RP2 | 參與β-微管蛋白折疊 | Xp11.23 | 沒有 |
| R**R | 鞭毛內(nèi)運輸 | 11.4 | X連鎖視錐細胞營養(yǎng)不良癥、X連鎖先天性靜止性夜盲癥 |
| RP6 | 未知 | Xp21.3-p21.2 | 沒有 |
| R**4 | 未知 | Xq26-q27 | 沒有 |
| RP34 | 組織發(fā)育和維持 | q28基因 | 沒有 |
綜合征性視網(wǎng)膜色素變性
視網(wǎng)膜色素變性通常是一種孤立問題；只影響一只眼睛，但在其他各種罕見情況下，視網(wǎng)膜色素變性也與其他疾病有關。例子可能包括 Usher 綜合征、refsum 綜合征、Bardet-Biedl 綜合征。
Usher 綜合征
Usher 綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，與視網(wǎng)膜色素變性、聽力障礙和有時的前庭功能障礙有關。失聰是該綜合征最常見的疾病。不同人群的患病率為 1：12,000-1：30,000 人。10-30% 的常染色體隱性視網(wǎng)膜色素變性病例是由 Usher 綜合征引起的。臨床上，Usher 綜合征分為三類：（1）Usher 類型 I（重度形式）、（2）Usher 類型 II（中度至重度形式）和（3）Usher 類型 III。佳學基因解碼已收錄了 12 個 Usher 綜合征基因；Usher 類型 I 有 7 個基因，Usher 類型 II 有 3 個基因，Usher 類型 III 有 2 個基因（表 4）。
表 4：已確定 Usher 綜合征基因
| 疾病 | 已鑒定基因 | 染色體定位 | 基因功能 |
| Usher 類型 I | MYO7A | 11q13.5 | 在外層感光盤更新中發(fā)揮重要作用，介導耳蝸毛細胞的機械轉導 |
| CDH23 | 10q22.1 | 維持耳蝸毛細胞纖毛束的正常系統(tǒng)，介導耳蝸毛細胞的機械傳導 | |
| PCDH15 | 10q21.1 | 維持正常的視網(wǎng)膜和耳蝸功能 | |
| U**1C | 11p15.1 | 正常聽力所需，介導耳蝸毛細胞的機械轉導 | |
| USH1G | 17q25.1 | 發(fā)育和維持耳蝸毛細胞束 | |
| CIB2 | 15q25.1 | 對感光細胞的正常維持和功能很重要 | |
| C**N1 | 3q25.1 | 在連接毛細胞和耳蝸神經(jīng)節(jié)細胞的興奮帶中的作用 | |
| Usher II 型 | USH2A | 1q41 | 涉及聽覺和視覺 |
| GPR98 | 5q14.3 | 受體可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中發(fā)揮關鍵作用 | |
| D**B31 | 9q32 | 對柯蒂氏器內(nèi)毛細胞和外毛細胞的延長和維持至關重要 | |
| Usher類型 III | HARS | 5q31.3 | 負責組氨酰轉移 RNA 的合成 |
| A**D12 | 2p11.21 | 可能調節(jié)內(nèi)源性大麻素信號通路 |
Bardet-Biedl 綜合征
Bardet-Biedl 綜合征是一種隱性遺傳疾病，癥狀包括肥胖（72%）、學習困難、手指/腳趾異常、腎臟疾病、視桿-視錐細胞營養(yǎng)不良（>90%）和腎臟異常。Bardet-Biedl 綜合征影響 1：120,000 人，根據(jù)視網(wǎng)膜色素變性基因檢測大數(shù)據(jù)分析，北大西洋人群、貝都因人（1：13500-1：16900）、中國人的患病率較高（1：13,000）。患有 Bardet-Biedl 綜合征的兒童視力預后較差。夜盲癥通常在 7 至 8 歲時顯現(xiàn)。迄今為止，《眼科疾病的致病基因鑒定基因解碼》已明確至少21 個基因的突變與 Bardet-Biedl 綜合征相關。
表5：常染色體隱性 Bardet-Biedl 綜合征的基因
| 已鑒定基因 | 染色體定位 | 基因功能 |
| ARL6 | 3q11.2 | 需要正常的視網(wǎng)膜功能和組織 |
| BBIP1 | 10q25.2 | 調節(jié)細胞質微管的恒定性和乙?；?/td> |
| BBS1 | 11q13 | BBSome 是纖毛發(fā)生所必需的，但不是中心粒衛(wèi)星功能所必需的 |
| BBS2 | 16q12.2 | |
| BBS4 | 15q24.1 | 需要微管錨定在著絲粒上 |
| B*S5 | 2q31.1 | BBSome 是纖毛發(fā)生所必需的，但不是中心粒衛(wèi)星功能所必需的 |
| B*S7 | 4q27 | |
| BBS9 | 7p14.3 | |
| B*S10 | 12q21.2 | 幫助蛋白質折疊 ATP 水解 |
| BBS12 | 4q27 | |
| C**290 | 12q21.32 | 觸發(fā) ATF4 介導的轉錄 |
| IFT27 | 22q12.3 | 具有 GTPase 活性 |
| INPP5E | 9q34.3 | 特別適用于脂質底物 |
| KCNJ13 | 2q37.1 | |
| LZTFL1 | 3p21.31 | 可能發(fā)揮腫瘤抑制作用 |
| MKKS | 20p12.2 | 幫助蛋白質折疊 ATP 水解 |
| MKS1 | 17q22 | 細胞分支形態(tài)要求 |
| NPHP1 | 2q13 | 與 BCAR1 結合控制上皮細胞極性 |
| SDCCAG8 | 1q43 | 建立細胞極性和上皮管腔形成 |
| TRIM32 | 9q33.1 | 可能介導 HIV-1 的生物活性 |
| TTC8 | 14q32.11 | 纖毛發(fā)生所必需的，但中心粒衛(wèi)星功能所必需的 |
視網(wǎng)膜色素變性基因檢測如何助務眼疾病的診斷
全外顯子組測序是臨床和癥狀遺傳學的有效工具
DNA測序技術的進步已成為基礎生物學和臨床研究最有效的資源，并已應用于生物系統(tǒng)學、診斷學、生物技術、親子鑒定和法醫(yī)鑒定等各個領域。鏈終止測序和聚合酶鏈式反應的結合促成了許多技術的顯著進步，例如人類基因組計劃的完成，這為研究相關表型的基因修飾提供了足夠的參考資料。最近，全基因組測序和全外顯子組測序的新技術以低成本的每外顯子組/基因組測序成本取代了傳統(tǒng)方法。這些先進的下一代測序技術徹底改變了臨床結構，改善了人類健康，盡管仍有許多問題需要解決，例如程序成本高、用于分析原始遺傳學和序列數(shù)據(jù)的用戶友好型軟件以及與收集遺傳數(shù)據(jù)有關的倫理問題。
全外顯子組測序在人類遺傳疾病中的作用
根據(jù) OMIM及《人類疾病表征及其基因原因》的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，基因檢測數(shù)據(jù)庫已收錄超過 6000 種的單基因疾病，將近三分之二的疾病可以能過致病基因鑒定基因解碼來明確。尋找表型變異和致病基因有助于了解現(xiàn)行疾病的致病機制。對于新發(fā)現(xiàn)變異的患者或小家族，僅憑發(fā)現(xiàn)的變異很難進行基因診斷。如果疾病非常罕見，則很難找到更多的患者。需要借助功能實驗來驗證最近報道的變異是否具有病理效應；如果突變基因在與疾病相關的已知途徑中具有明確的功能，則可以進行生化確認實驗。鑒定導致罕見單基因疾病的新基因對于了解導致疾病的生物學途徑以及治療管理非常重要。最近的研究強調，全外顯子組測序是找出導致孟德爾疾病的偶然基因的有力技術；圖。 2表明外顯子組測序與過濾策略相結合有助于辨別出導致孟德爾遺傳疾病的根本基因。
圖 1：基因解碼過程中的外顯子組測序和致病基因篩選策略
異質性單基因表型
有許多遺傳異質性疾病，如視網(wǎng)膜色素變性、智力障礙、遺傳性聽力障礙和自閉癥譜系障礙。全外顯子組測序已成功區(qū)分導致視網(wǎng)膜疾病的各種基因。表5展示了全外顯子組測序在識別視網(wǎng)膜疾病新發(fā)基因中的作用。顯明展示出基因解碼基因檢測優(yōu)于基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢濁
表 5:全外顯子組測序+基因解碼有能力找出新的致病基因
| 疾病（視網(wǎng)膜疾病類型） | 染色體定位 | 基因鑒定 | 參考文獻 |
| 隱性黃斑營養(yǎng)不良 | 1p13.3 | DRAM2 | El-Asrag et al. (2015) |
| 隱性全色盲 | 1q23.3 | ATF6 | Ansar et al. (2015), Kohl et al. (2015), Xu et al. (2015a) |
| 顯性視網(wǎng)膜色素變性 | 1q44 | OR2W3 | Ma et al. (2015) |
| 隱性 Bardet-Biedl 綜合征；隱性視網(wǎng)膜色素變性 | 2p33.3 | IFT172 | Bujakowska et al. (2015) |
| 隱性視網(wǎng)膜色素變性 | 2q31.3 | NEUROD1 | Wang et al. (2015) |
| 顯性視網(wǎng)膜色素變性 | 2q37.1 | SPP2 | Liu et al. (2015) |
| 隱性眼耳綜合征 | 4p16.1 | HMX1 | Gillespie et al. (2015) |
| 隱性小頭畸形、生長障礙和視網(wǎng)膜病變 | 4q28.2 | PLK4 | Martin et al. (2014) |
| 隱性視網(wǎng)膜色素變性、非綜合征性隱性粘多糖貯積癥 | 8p11.21 | HGSNAT | Haer-Wigman et al. (2015) |
| 隱性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良伴虹膜缺損 | 9q21.12 | MIR204 | Conte et al. (2015) |
| 顯性視網(wǎng)膜色素變性；隱性非球形紅細胞溶血性貧血，隱性遺傳性神經(jīng)病 | 10q22.1 | HK1 | Sullivan et al. (2014), Wang et al. (2014) |
| 顯性家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變；伴有玻璃體改變的隱性視網(wǎng)膜色素變性 | 11p11.2 | ZNF408 | Avila-Fernandez et al. (2015), Collin et al. (2013) |
| 隱性視錐桿營養(yǎng)不良癥；隱性喬伯特綜合征 | 12q21.33 | POC1B | Beck et al. (2014), Durlu et al. (2014), Roosing et al. (2014) |
| 隱性視網(wǎng)膜色素變性 | 14q24.1 | RDH11 | Xie et al. (2014) |
| 隱性視錐細胞和視錐桿細胞營養(yǎng)不良癥 | 14q24.3 | TTLL5 | Sergouniotis et al. (2014) |
| 隱性脈絡膜視網(wǎng)膜病變和小頭畸形 | 15q15.3 | TUBGCP4 | Scheidecker et al. (2015) |
| 隱性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良和小腦發(fā)育不良 | 18p11.31-p11.23 | LAMA1 | Aldinger et al. (2014) |
| 伴有脈絡膜視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良的隱性 Boucher-Neuhauser 綜合征 | 19p13.2 | PNPLA6 | Kmoch et al. (2015), Synofzik et al. 2013, Topaloglu et al. (2014) |
| 隱性視網(wǎng)膜色素變性 | 20p11.23 | KIZ | El Shamieh et al. (2014) |
| 隱性 Usher 綜合征 | 20q11.22 | CEP250 | Khateb et al. (2014) |
視網(wǎng)膜色素變性基因檢測致力于不斷改進和提高
由于基因解碼技術的不斷推進，人們希望引入新的策略用于臨床實踐的視網(wǎng)膜色素變性的分子診斷，并發(fā)現(xiàn)致病基因變異。但要實現(xiàn)這一愿望，需要滿足特定條件：（1）應報告所有致病基因變異；（2）分子診斷技術應低成本、可靠、快速且廣泛可用；（3）臨床應能夠理解疾病分子診斷提供的分子信息。目前已有可靠的技術可用，而且新技術正在興起，這增加了報告?zhèn)€人新突變的機會。對于已知突變檢測，目前基于陣列的診斷技術可用于多種視網(wǎng)膜疾病。下一代測序使研究人員能夠識別致病變異并報告特定疾病的新基因。更新技術最近已被用于檢測引起常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性的基因和變異，以提升傳統(tǒng)方法。
(責任編輯：佳學基因)
