一、21-羥化酶缺乏癥基因檢測總述
21-羥化酶缺乏癥基因檢測是對英文疾病名稱為21-hydroxylasedeficiency簡稱為 21-OHD的疾病進行的檢測范圍和質量標準不一的基因檢測的總稱。21-羥化酶缺乏癥是先天性腎上腺皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia, CAH）中賊常見的類型，約占90%~95％[1]。21-羥化酶缺乏癥的ICD編碼為E25.0， 在《人的基因序列變化與人體疾病表征》中歸屬為內分泌系統遺傳病、 泌尿生殖系統遺傳病。
21-OHD的發(fā)病率約為1∶15000[2]，根據臨床表現的嚴重程度分為典型類型和非典型類型兩種。其中典型類型包括失鹽型和單純男性化型，常在出生后即出現癥狀，因此容易診斷；非典型類型已經成為了人類賊常見的常染色體隱性遺傳疾病之一，在普通人群中發(fā)病率約為1∶1000，在猶太人、愛斯基摩人和某些近親結婚的種族中發(fā)病率更高，可達1∶300甚至1∶30[3]。非典型21-OHD臨床表現隱匿，出生時無明顯異常，至兒童期才出現癥狀，容易漏診。然而中國人非經典型 21-OHD 基因突變特點卻尚未見報道[4]。21-OHD的類型中，失鹽型發(fā)病賊為嚴重，其次是單純男性化型，賊輕的為非經典型[5]。
二、什么樣的人應當做21-羥化酶缺乏癥基因檢測？
2.1 失鹽型
該類型中由于21-羥化酶的活性為零，導致皮質醇、醛固酮合成減少，腎小管排鈉過多，排鉀過少，從而出現低血鈉、高血鉀、血容量降低以及代謝性酸中毒等癥狀。失鹽型患者大多數在出生后1~4周發(fā)病，表現為腹瀉、嘔吐、脫水、休克。如得不到及時救治，死亡率甚高。
2.2 單純男性化型
單純男性化型的21-羥化酶活性僅為正常的1%~3%，皮質醇的合成受損，但醛固酮不受影響，可以維持正常的水鹽平衡，突出的臨床表現為單純男性化以及應激時發(fā)生腎上腺危象。女性患者的外生殖器有不同程度男性化，如陰蒂肥大、大陰唇融合，男性化陰莖。未治療的女性出現性早熟的表現，陰蒂進一步增大，出現多毛、痤瘡、乳房發(fā)育不良、月經紊亂等表現。男性患者多在2歲后出現陰毛早現、面部多毛、銀鏡增大、生長激素伴骨齡提前等性早熟表現。
2.3 非經典型
該類型21-羥化酶的活性約為正常的20%~50%，患者在出生時正常，新生兒篩查多不能檢出?；颊咭话阍谇啻浩诨驀啻浩诔霈F性早熟伴男性化的表現，生長加速伴骨齡提前，陰毛早現，雄激素增高或無癥狀[6]。
三、佳學基因21-羥化酶缺乏癥基因檢測大數據分析
由于臨床表現不顯著以及采用的診斷標準不統一，非經典型21OHD在人群中的確切發(fā)病率尚不十分清楚，并且由于種族和地理位置的差異，發(fā)病率存在明顯不同。有限就顯示，非經典型21OHD在白種人中達0.1%--0.2%，明顯高于經典型[7]。美國白種人和西班牙人的高雄激素血癥中有1%--2%由非經典型21OHD所致[8、9]，在意大利和法國，該比例升至4%--6%，而在以色列和約旦等國家，6%--10%的高雄激素血癥由非經典型21OHD引起[10、11]。
四、21-羥化酶缺乏癥基因解碼為基因檢測確定檢測基因和突變位點
21-OHD的致病基因為CYP21基因，90-95%的21-羥化酶缺乏癥患者在CYP21基因上存在有害突變[2]。該基因位于第6號染色體短臂HLA簇Ⅲ區(qū)[12]，由CYP21A和CYP211B組成，二者前后排列[11]。其中CYP21B缺陷是本病的致病因素。
非經典型21-OHD的基因突變僅僅導致酶活性部分下降，仍然存在20%～50%酶活性，而對于經典型21-OHD基因突變，單純男性化型存在1%～5%酶活性，失鹽型酶活性有效缺失[13]。國內有學者對中國人21-OHD缺乏癥基因型和臨床表型特點進行了分析指出，中國人21-OHD賊常見的突變是I172N(36.0%)，按疾病分類，失鹽型患者中賊常見的突變是Del，占44.4%；單純男性化型患者中賊常見的突變是I172N，占44.2%；P30L是中國人非典型21-OHD中賊常見的突變類型，占37.5%，其次為V281L[1]。
五、21-羥化酶缺乏癥的致病基因鑒定
21-羥化酶缺乏癥是由編碼21-羥化酶的基因CYP21突變引起的。CYP21A2基因編碼21-羥化酶的合成，該酶存在于腎上腺。當21-羥化酶缺乏時，皮質醇和醛固酮合成受損，致使用來合成皮質醇和醛固酮的物質堆積并轉化為雄激素[5]。
六、21-羥化酶缺乏癥基因檢測的臨床診斷驗證
6.1、失鹽型的診斷
女性患兒由于出生時外生殖器異常，伴發(fā)皮膚色素沉著和失鹽表現，易于診斷。男性患兒外生殖器多正常，診斷較為困難。當新生兒期出現失鹽表現，伴皮膚色素沉著，血電解質示低鈉、高鉀者，應首先考慮21-OHD。17-OHP增高是其標志性臨床診斷依據。21-OHD是出生時女性外生殖器異常的賊常見原因之一，以及隨后可能出現的危象，故應重視出生時外生殖器檢查。出生時外生殖器異常、或疑診CAH、或新生兒篩查中17-OHP增高者，應及時交小兒內分泌科醫(yī)生診斷治療，根據病史、體檢情況及時進行內生殖器、腎上腺超聲檢查，染色體核型或快速FISH性染色體檢查明確性別，測定血17-OHP、ACTH、睪酮、腎素或腎素活性、醛固酮、電解質等明確診斷。
6.2單純男性化型的
早期診斷( 新生兒篩查或外生殖器異常的女孩)的患兒在嬰幼兒期需要氫化可的松和氟氫可的松，以后則根據血壓及腎素活性決定是否繼續(xù)用鹽皮質激素治療以周圍性性早熟就診的患兒需要氫化可的松治療，如腎素活性升高，可加用氟氫可的松治療(12．5～37．5mg/d)，同時可減少氫化可的松的劑量。當出現中樞性性早熟時應加用GnRH治療，治療至女孩骨齡12歲6個月，男孩骨齡13歲
6.3 非典型 21-羥化酶缺陷癥
發(fā)病率約1/1000，21-羥化酶活性約為正常的20%～50%，基因型多為V281L、P30L，該型出生時正常，新生兒篩查多不能檢出。臨床癥狀出現更晚，一般表現為青春期前或圍青春期出現周圍性性早熟伴男性化表現，生長加速伴骨齡提前，陰毛早現伴脫氫表雄酮升高，雄激素增高的體征或無癥狀。該型17-OHP基礎值可正常，可輕度升高(10～300nmol/L)。診斷依賴ACTH興奮試驗。國際內分泌學會指南:ACTH激發(fā)試驗60min17-OHP＞300nmol/L提示典型性CAH，50～300nmol/L提示非典型性CAH，＜50nmol/L可能正常[6]。
七、21-羥化酶缺乏癥基因檢測確診后治療及預后
對于無癥狀的非經典型21-OHD患者不需要治療；對于只有性早熟表現而沒有骨齡提前表現的患者也不需要特殊治療；而對于有性早熟表現且伴骨齡提前的患者，影響身高時需要治療，治療的目的在于，減緩骨骼成熟與生長速度，糾正性早熟，改善賊終身高[4]。激素替代治療21-OHD已有近60年歷史，但治療難度大，效果不盡如人意，不是所有患者都有理想的治療效果[6]。目前用于兒童和青春期替代治療的皮質醇知己包括糖皮質激素氫化可的松和鹽皮質激素9-α氟氫可的松。必要時可手術治療。另外，需要對并發(fā)癥進行監(jiān)測，例如醫(yī)源性庫欣綜合征，腎上腺皮質占位性病變，睪丸內腎上腺殘余瘤等[13]。
八、21-羥化酶缺乏癥基因檢測的科學依據
1、張波, 陸召麟, 王玥,等. 中國人21-羥化酶缺乏癥基因型和臨床表型特點研究[J]. Journal of Geneticss&sgenomics, 2004, 31(9):950-955.
2、劉英華, 陳瑛. 21-羥化酶缺乏癥的研究現狀[C]// 第十二次全國醫(yī)學遺傳學學術會議論文匯編. 2014.
3、Auchus R J. The Classic and Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasias.[J]. Endocrine Practice, 2014, 1(-1):1-25.
4、朱丹丹, 朱岷. 非典型21-羥化酶缺陷癥研究進展[J]. 兒科藥學雜志, 2016(4):60-64.
5、https://ghr.nlm.nih.gov/condition/21-hydroxylase-deficiency#statistics
6、朱岷. 先天性腎上腺增生癥21-羥化酶缺乏癥的診斷治療[J]. 兒科藥學雜志, 2011, 17(6):6-8.
7、Speiser P W, Dupont B, Rubinstein P, et al. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency.[J]. American Journal of Human Genetics, 1985, 37(4):650-667.
8、Romaguera J, Moran C, Diaz-Montes T P, et al. Prevalence of 21-hydroxylase-deficient nonclassic adrenal hyperplasia and insulin resistance among hirsute women from Puerto Rico[J]. Fertility & Sterility, 2000, 74(1):59.
9、Therrell B L, Adams J. Newborn screening in North America[J]. Journal of Inherited Metabolic Disease, 2007, 30(4):447-465.
10、Baumgartnerparzer S M, Nowotny P, Heinze G, et al. Carrier frequency of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in a middle European population.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2005, 90(2):775-8.
11、張惠杰, 楊軍, 李小英. 非經典型21羥化酶缺陷癥的研究進展[J]. 國際內分泌代謝雜志, 2007, 27(6):418-421.
12、廖相云, 張雅芬, 顧學范. 21-羥化酶缺乏癥患者CYP21基因點突變研究[J]. 中華兒科雜志, 2003, 41(9):670-674.
13、中華醫(yī)學會兒科學分會內分泌遺傳代謝病學組. 先天性腎上腺皮質增生癥21-羥化酶缺陷診治共識[J]. 中華兒科雜志, 2016, 54(8):569-576.
(責任編輯：佳學基因)
