【佳學(xué)基因檢測(cè)】自閉癥基因檢測(cè)的位點(diǎn)新增2024

如何增加自閉癥基因檢測(cè)的位點(diǎn)？

根據(jù)《神經(jīng)科疾病的臨床表征及其基因位點(diǎn)》，自閉癥譜系障礙（ASD）是一種以社交溝通困難和重復(fù)行為為特征的神經(jīng)發(fā)育疾病，許多先前的遺傳學(xué)研究和基因解碼過(guò)程主要關(guān)注從父母-子女三人組中識(shí)別的從頭突變（DNVs））。已經(jīng)確定了100多個(gè)富集可能有害從頭突變（DNVs）的高置信度自閉癥（ASD)基因，其中大多數(shù)在其他神經(jīng)發(fā)育障礙（NDDs）中也富集從頭突變（DNVs）。統(tǒng)計(jì)模型表明，自閉癥（ASD)中有約1,000個(gè)含有從頭突變（DNVs）的基因。然而，盡管單個(gè)致病從頭突變（DNVs）的效應(yīng)量很大，但所有從頭突變（DNVs）合計(jì)僅解釋了自閉癥（ASD)易感性方差的約2%。自閉癥（ASD)具有高度遺傳性，先前的基因解碼估計(jì)常見變異可以解釋高達(dá)一半的遺傳度，盡管只確定了五個(gè)全基因組顯著性位點(diǎn)。在變異不耐受基因中的罕見功能缺失（功能缺失（LoF））變異相比于沒有自閉癥（ASD)的兄弟姐妹，更多地傳遞給了先證者。然而，識(shí)別這些遺傳變異富集的個(gè)別風(fēng)險(xiǎn)基因?qū)τ诨蚪獯a比較容易，但對(duì)于以數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)為策略的基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)仍然很困難。自閉癥發(fā)病原因基因解碼建立了更大的自閉癥（ASD)隊(duì)列，西蒙斯基金會(huì)推動(dòng)自閉癥研究知識(shí)（S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K），目前包括超過(guò)100,000名自閉癥（ASD)患者，以推進(jìn)關(guān)于與自閉癥（ASD)相關(guān)的遺傳、行為和臨床特征的研究。

罕見功能缺失（LoF）變異在包括自閉癥（ASD)在內(nèi)的發(fā)育障礙中富集，但也可能源于測(cè)序和注釋偽影，并在大規(guī)模測(cè)序研究中帶來(lái)技術(shù)挑戰(zhàn)。區(qū)分高置信度和低置信度功能缺失（LoF）變異的方法已被用于量化基因水平的功能缺失（LoF）不耐受性，并完善功能缺失（LoF） 從頭突變（DNVs）在神經(jīng)發(fā)育障礙（NDDs）中的作用。

在此，自閉癥發(fā)病原因基因解碼對(duì)42,607名自閉癥（ASD)病例中的從頭和遺傳編碼變異進(jìn)行了綜合分析，包括先前發(fā)表的自閉癥（ASD)隊(duì)列中的病例和S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K中的35,130個(gè)新病例。在自閉癥基因解碼的兩階段設(shè)計(jì)中，首先表征了從頭突變（DNVs）和罕見遺傳功能缺失（LoF）變異對(duì)自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)的貢獻(xiàn)。先進(jìn)階段的結(jié)果為第二階段的404個(gè)基因的元分析提供了信息。通過(guò)結(jié)合從頭突變（DNVs）、傳遞不平衡檢驗(yàn)（TDTs）和病例對(duì)照比較的證據(jù)，自閉癥基因解碼基因檢測(cè)確定了60個(gè)具有全外顯子組顯著性的自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因，包括5個(gè)此前未被認(rèn)為與神經(jīng)發(fā)育障礙（NDDs）相關(guān)的新基因。賊后，自閉癥基因解碼基因檢測(cè)估計(jì)了已知和新識(shí)別基因的效應(yīng)大小，并進(jìn)行了功效計(jì)算，以為基因檢測(cè)和基因測(cè)序結(jié)果的解讀提供科學(xué)依據(jù)。

自閉癥基因檢測(cè)新增位點(diǎn)解釋

在自閉癥發(fā)病原因的基因困素中，自閉癥基因解碼通過(guò)從頭突變和罕見遺傳編碼變異識(shí)別了五個(gè)新的自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因。自閉癥基因解碼在新的自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因中發(fā)現(xiàn)了具有中等效應(yīng)大小的罕見功能缺失（LoF）變異，這些變異與智力障礙的關(guān)聯(lián)不強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)代表了與其他高度外顯的自閉癥（ASD)基因相比，在智力障礙表型關(guān)聯(lián)上的差異。為了發(fā)現(xiàn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)在2-5之間的新風(fēng)險(xiǎn)基因（可比較于自閉癥發(fā)病原因的基因困素中的低相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)基因NAV3和ITSN1），在基因范圍功能缺失（LoF）突變率的第50百分位（2 × 10^-6）和已知風(fēng)險(xiǎn)基因選擇的第50百分位（0.2）條件下，自閉癥基因解碼的功效分析表明分別需要52,000、73,000、116,000或227,000個(gè)自閉癥（ASD)病例總數(shù)。

自閉癥基因解碼的結(jié)果表明，通過(guò)罕見遺傳變異識(shí)別新的風(fēng)險(xiǎn)基因可能會(huì)顯著提高遺傳診斷產(chǎn)出率。自閉癥基因解碼發(fā)現(xiàn)罕見遺傳功能缺失（LoF）變異解釋了6%的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR），與從頭功能缺失（LoF）變異相似。編碼從頭突變的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）中超過(guò)三分之二可以由已知的自閉癥（ASD)或NDD基因解釋。相比之下，罕見遺傳功能缺失（LoF）變異的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）中不到20%可以由已知基因解釋，這表明大多數(shù)通過(guò)罕見遺傳變異貢獻(xiàn)自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)的基因尚未被發(fā)現(xiàn)。這些未知的風(fēng)險(xiǎn)基因在一般人群中仍然對(duì)功能缺失（LoF）有限制，和/或在發(fā)育中的大腦中具有與已知自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因相似的表達(dá)譜。結(jié)合從頭突變和罕見遺傳變異的證據(jù)，自閉癥基因解碼確定了60個(gè)與自閉癥（ASD)相關(guān)的全外顯子組顯著性基因，包括5個(gè)新基因。這5個(gè)新基因中的罕見功能缺失（LoF）解釋了0.27%的人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR），約為5個(gè)賊常見的高度外顯自閉癥（ASD)基因（KDM5B、GIGYF1、CHD8、SCN2A和SHANK3）人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）的一半。

NAV3與自閉癥的關(guān)聯(lián)主要由罕見遺傳變異驅(qū)動(dòng)。NAV3罕見功能缺失（LoF）攜帶者的平均預(yù)測(cè)IQ為81，略高于S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K隊(duì)列平均水平（IQ 79）。NAV3雜合子中智力障礙的患病率與S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K隊(duì)列平均水平相似。這與已建立的自閉癥（ASD)風(fēng)險(xiǎn)基因（例如CHD8、SHANK3和SCN2A）明顯不同，后者幾乎都是通過(guò)高度外顯的從頭突變識(shí)別的，并在自閉癥（ASD)隊(duì)列中與智力障礙相關(guān)。在其他具有罕見遺傳變異顯著貢獻(xiàn)和中等效應(yīng)大小的基因（如SCAF1、HNRNPUL2、GIGYF1、KDM5B和KMT2C）中也觀察到缺乏智力障礙的情況。然而，數(shù)據(jù)顯示，這些新自閉癥（ASD)基因變異的許多個(gè)體受到各種神經(jīng)精神疾病的影響，如癲癇、精神分裂癥、圖雷特綜合征和注意力缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）。需要對(duì)攜帶這些罕見遺傳變異的更多個(gè)體進(jìn)行詳細(xì)的表型分析，以了解與每個(gè)基因相關(guān)的表型。這些策略應(yīng)包括對(duì)同樣攜帶罕見變異但沒有自閉癥（ASD)的家庭成員進(jìn)行遺傳和表型評(píng)估。由于S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K中所有參與者都同意可以再次聯(lián)系，這些研究將能夠在沒有臨床篩選偏差的情況下，更完整地描繪這些變異的廣泛表型影響?？偟膩?lái)說(shuō)，這些具有中等效應(yīng)大小的風(fēng)險(xiǎn)基因可能代表了一類不同的自閉癥（ASD)基因，它們更直接地與自閉癥（ASD)的核心癥狀和/或神經(jīng)精神疾病相關(guān)，而不是全腦發(fā)育和智力障礙。

自閉癥發(fā)病原因的基因困素使用的方法充分利用了罕見變異，這種分析方法可推廣到許多疾病。特別是，用于減少對(duì)照樣本中功能缺失（LoF）等位基因噪聲的多種方法在評(píng)估中等效應(yīng)新基因的信號(hào)時(shí)特別有效。自閉癥基因解碼還利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法所提供的基因表達(dá)譜來(lái)幫助優(yōu)先考慮分析第二階段的基因。未來(lái)利用額外多組學(xué)數(shù)據(jù)（如基因型-組織表達(dá)（GTEx）項(xiàng)目）的研究可能會(huì)進(jìn)一步提高信噪比。

自閉癥基因解碼的原型分析為五個(gè)新識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)基因的潛在機(jī)制提供了一些線索。ITSN1無(wú)疑被映射到A4（囊泡介導(dǎo)的運(yùn)輸），在協(xié)調(diào)內(nèi)吞膜運(yùn)輸與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架方面發(fā)揮作用。NAV3（A6，細(xì)胞骨架和有絲分裂）與軸突導(dǎo)向和惡性生長(zhǎng)和侵襲相關(guān)，被認(rèn)為調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架動(dòng)態(tài)。事實(shí)上，A6富集了與中間絲相關(guān)的過(guò)程，這是細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和極性的已知決定因素。盡管MARK2、SCAF1和HNRNPUL2未被確定為原型（可能表明與已知自閉癥風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制的分歧），但對(duì)A4和A5之間這個(gè)中間區(qū)域的功能富集搜索發(fā)現(xiàn)，它們?cè)诎l(fā)育風(fēng)險(xiǎn)中的作用可能與細(xì)胞-細(xì)胞連接賊相關(guān)，特別是與遷移有關(guān)。

綜上所述，自閉癥基因解碼的結(jié)果表明，繼續(xù)專注于從頭突變進(jìn)行自閉癥（ASD)基因發(fā)現(xiàn)可能會(huì)產(chǎn)生遞減的回報(bào)。相比之下，旨在識(shí)別罕見和常見遺傳變異的基因組風(fēng)險(xiǎn)的研究不僅會(huì)產(chǎn)生新的機(jī)制洞察，還將有助于解釋自閉癥（ASD)的高遺傳性。S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K旨在招募整個(gè)自閉癥譜系的個(gè)體，而不依賴于醫(yī)療中心的篩選。因此，S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K可能更適合識(shí)別具有較低外顯率的傳遞變異基因，并識(shí)別整個(gè)自閉癥譜系的遺傳貢獻(xiàn)。S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K使用的策略——招募和評(píng)估大量跨譜系的自閉癥個(gè)體及其可用的家庭成員，而無(wú)需昂貴的深入臨床表型分析——是實(shí)現(xiàn)有效闡明自閉癥（ASD)遺傳貢獻(xiàn)所需樣本量的必要手段。能夠重新聯(lián)系和跟蹤所有S人群歸因風(fēng)險(xiǎn)（PAR）K參與者也將對(duì)深入評(píng)估與新發(fā)現(xiàn)基因相關(guān)的表型以及開發(fā)和測(cè)試新治療方法至關(guān)重要。