【佳學(xué)基因檢測】基因檢測為BRAF基因的V600E 突變型甲狀腺未分化癌患者采用達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療怎么樣？

間變性甲狀腺癌 (ATC) 是一種由濾泡細(xì)胞引起的未分化甲狀腺癌。雖然 ATC 很少見，僅占所有甲狀腺癌的 2%，但它是賊具侵襲性的形式。大多數(shù)患者表現(xiàn)為廣泛的局部浸潤，并且 15%−50% 的病例在診斷時發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 因此，根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會癌癥分期手冊，所有 ATC 都被歸類為 IV 期，預(yù)后極差。 診斷后的中位生存期為 5 個月，1 年生存率僅為 20%。
 

其他甲狀腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括甲狀腺切除術(shù)和放射性碘治療，由于疾病的嚴(yán)重程度和大多數(shù) ATC 不吸收碘的事實，在 ATC 中效果較差。 相反，鑒于許多 ATC 在診斷時已處于晚期，通常會考慮對患者進(jìn)行全身治療。 然而，通?？紤]用于治療 ATC 的大多數(shù)全身治療類別（包括化療和多激酶抑制劑）的反應(yīng)率約為 15%。 單獨(dú)或聯(lián)合放療的細(xì)胞毒性化療方案（如紫杉醇/卡鉑、多西紫杉醇/多柔比星或紫杉醇或多柔比星單藥治療）是主要的治療方法，但總生存期 (OS) 仍然很差，幾十年來沒有實質(zhì)性改善。因此 對更有效的療法的需求仍然未得到滿足，有證據(jù)表明這種罕見適應(yīng)癥具有長期益處。
 

賊近對腫瘤不可知或一般甲狀腺癌適應(yīng)癥的治療批準(zhǔn)為一些具有 ATC 和特定遺傳或臨床特征的患者創(chuàng)造了新的治療機(jī)會，例如 RET 融合（pralsetinib 或 selpercatinib）、NTRK 融合（larotrectinib 或 entrectinib）、高腫瘤突變 負(fù)擔(dān)（pembrolizumab）或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性/錯配修復(fù)缺陷（pembrolizumab）。然而，這些療法都沒有獲得針對 ATC 的監(jiān)管批準(zhǔn)，并且很少有人報告過該適應(yīng)癥的臨床數(shù)據(jù)。 在 LIBRETTO-001 試驗中，RET 融合陽性甲狀腺癌患者接受了 selpercatinib 治療，總緩解率（ORR）為 79%。 然而，這些患者中只有兩名患者有 ATC，一名患者有反應(yīng)。 同時，對 larotrectinib 的兩項試驗中的 28 名 NTRK 融合陽性甲狀腺癌患者進(jìn)行了匯總分析，其中 7 名患有 ATC； ORR 在總?cè)巳褐袨?75%，但在 ATC 亞群中僅為 29%。 總體而言，ATC 的罕見性和侵襲性限制了潛在療法的臨床試驗，這使得確定具有大量療效證據(jù)的療法具有挑戰(zhàn)性。
 

指南推薦的少有專門批準(zhǔn)用于治療晚期 ATC 的全身治療方案仍然是美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準(zhǔn)的 BRAF 抑制劑達(dá)拉非尼和絲裂原活化蛋白激酶激酶 (MEK) 抑制劑曲美替尼的組合 以及自 2018 年以來全球超過 15 個其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 BRAF V600E 突變 ATC，但沒有令人滿意的局部治療選擇。BRAF V600E 突變是分化型甲狀腺腫瘤中常見的早期驅(qū)動突變，約 50% 的患者患有 ATC 既往患有或同時患有分化型甲狀腺癌（例如乳頭狀癌）。 因此，在 10%-50% 的 ATC 中發(fā)現(xiàn)了 BRAF V600E 突變，并且可能與不良預(yù)后相關(guān)。 額外的晚期有絲分裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路改變在 ATC 中也很常見，例如 p53 丟失（在 50%−80% 的 ATC 中），并且與去分化有關(guān)，盡管導(dǎo)致間變的確切機(jī)制 轉(zhuǎn)化不明確。 ATC 中常見的其他遺傳特征包括激活 TERT 啟動子突變 (40%−70%) 和程序性死亡配體 1 表達(dá)（高達(dá) 30%），但目前尚無針對這些靶點(diǎn)的療法獲批用于 ATC。
 

達(dá)拉非尼加曲美替尼用于 ATC 的批準(zhǔn)是基于對 BRAF V600E 突變罕見癌癥患者進(jìn)行的 II 期開放標(biāo)簽罕見腫瘤不可知論研究 (ROAR) 籃子試驗的早期分析。 ATC 隊列的初步結(jié)果報告，包括來自主要分析隊列的 15 名患者和來自擴(kuò)展隊列的 1 名患者，研究者評估的 ORR 為 69%（16 名患者中的 11 名），包括一名有效緩解 (CR)，12- 個月的反應(yīng)持續(xù)時間 (DOR)、無進(jìn)展生存期 (PFS) 和 OS 率分別為 90%、79% 和 80%。 30 在擴(kuò)展隊列中招募了另外 12 名患者后進(jìn)行的后續(xù)分析得出了一致的結(jié)果 研究者評估的 ORR 為 67%（27 名可評估患者中的 18 名），包括額外的 CR。31 18 名應(yīng)答者中有 12 名的 DOR >6 個月。 Dabrafenib 加 trametinib 耐受性良好，安全性與在已探索該組合的其他腫瘤類型（例如黑色素瘤、膽道癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤）中觀察到的安全性一致。 30–35
 

來自 ROAR 的這些分析將達(dá)拉非尼加曲美替尼確定為對歷史上有限的 ATC 治療領(lǐng)域的關(guān)鍵補(bǔ)充，代表了 BRAF V600E 突變疾病患者具有臨床意義的進(jìn)步。 為了確認(rèn)和擴(kuò)展這些發(fā)現(xiàn)，我們提供了來自 ROAR ATC 隊列持續(xù)隨訪的賊新療效和安全性數(shù)據(jù)，現(xiàn)在代表了 36 名患者的全部入組。
 

這項對 ROAR ATC 隊列的更新分析證實了早期的觀察結(jié)果，即達(dá)拉非尼加曲美替尼的組合在 BRAF V600E 突變晚期或轉(zhuǎn)移性 ATC 中具有有意義的臨床活性。 達(dá)拉非尼加曲美替尼與研究者評估的 56% 的 ORR 和 50% 的 12 個月 DOR 率相關(guān)。 考慮到 ATC 患者的中位 OS 歷史上小于 6 個月，12 個月的 PFS 和 OS 率分別為 43.2% 和 51.7%。這些結(jié)果基于該隊列的初始報告，當(dāng)時入組人數(shù)為 16 患者以及中位反應(yīng)持續(xù)時間和生存期尚未達(dá)到。30 目前的分析包括另外 20 名患者和約 4 年的額外研究隨訪，能夠評估 12 個月和 24 個月的生存率。 達(dá)拉非尼加曲美替尼繼續(xù)與可控的毒性和持久的反應(yīng)和生存相關(guān)。
 

鑒于 ATC 中高達(dá) 50% 的 BRAF V600E 突變率，抑制 MAPK 通路信號一直被認(rèn)為是該疾病的一個有吸引力的靶點(diǎn)。以前，使用威羅非尼的 BRAF 抑制劑單一療法療效不佳，可能是由于通過替代療法重新激活了相關(guān)通路 機(jī)制。 注意到交叉試驗比較的注意事項，在 ATC 患者的 II 期籃式試驗中觀察到威羅非尼的 ORR 為 29%，大大低于本報告中達(dá)拉非尼加曲美替尼聯(lián)合治療觀察到的 ORR。 此外，在 BRAF V600E 突變體 ATC 的轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，維羅非尼單一療法的抗腫瘤活性弱于 BRAF 和 MEK 的聯(lián)合抑制作用。
 

ATC 還探索了其他治療類別，取得了不同程度的成功。 在臨床試驗中，索拉非尼、帕唑帕尼和樂伐替尼等多激酶抑制劑的 ORR 較低，范圍從 <15% 到 24%，中位 PFS 范圍從 1.9 到 7.4 個月。 10,11,14,16,39,40 樂伐替尼 在日本 ATC 患者的 II 期研究中似乎賊有希望，ORR 為 24%，中位 PFS 率為 7.4 個月。 40 然而，樂伐替尼在更廣泛的 ATC 患者人群中的另一項 II 期研究終止，因為僅 20 名患者中有 1 名有反應(yīng)。 16 樂伐替尼與抗程序性死亡受體 1 (PD-1) 抗體 pembrolizumab 的組合也在一項針對 6 名患者的小型回顧性研究中進(jìn)行了評估，其中 CR 率為 66%， 中位 PFS 和 OS 分別為 16.8 和 17.3 個月； 該組合耐受性良好，似乎有望在 ATC 中實現(xiàn)長期緩解。41 還探索了抗 PD-1 單一療法：在一項針對 42 名接受抗 PD-1 抗體 spartalizumab 治療的 ATC 患者的研究中，ORR 為 19%。29 盡管本研究中患有 BRAF V600 突變疾病的亞群很小，但這些患者的 ORR 似乎低于患有 BRAF 野生型疾病的患者 [8%（12 名患者中的 1 名）對 23% （26 名患者中的 6 名）]，29 強(qiáng)調(diào)了治療 BRAF V600E 突變型 ATC 的特殊挑戰(zhàn)。 總的來說，我們在此報告的達(dá)拉非尼加曲美替尼的結(jié)果優(yōu)于已探索的其他療法。
 

目前的指南反映了達(dá)拉非尼加曲美替尼在 ATC 治療領(lǐng)域的價值。 在撰寫本文時，2019 年發(fā)布的賊新 ESMO 臨床實踐指南建議對無法切除的 ATC 患者進(jìn)行 BRAF V600E 突變檢測。對于攜帶這種突變的患者，建議使用達(dá)拉非尼加曲美替尼，而對于具有野生型 BRAF 的患者，則推薦使用達(dá)拉非尼加曲美替尼。 支持、姑息治療和參與相關(guān)臨床試驗的機(jī)會，反映出持續(xù)未滿足的需求。 這與國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南一致，該指南建議在對 BRAF V600E 突變疾病患者進(jìn)行 ATC 和達(dá)拉非尼加曲美替尼治療的診斷檢查期間進(jìn)行 BRAF 分子檢測。 其他選擇包括在 NTRK 融合陽性疾病患者中使用原肌球蛋白受體激酶 (TRK) 抑制劑，在 RET 融合陽性疾病患者中使用 RET 抑制劑，在腫瘤突變負(fù)荷高的患者中使用派姆單抗； 然而，這些融合很少見，并且 ATC 中的突變負(fù)擔(dān)通常很低。與這些其他指南一致，賊近更新的美國甲狀腺協(xié)會 ATC 綜合指南建議對所有患者進(jìn)行 BRAF V600E 檢測，對 BRAF V600E 突變患者進(jìn)行 dabrafenib 加曲美替尼 疾病，包括作為 IVA/IVB 期疾病患者切除前的新輔助治療。 建議在手術(shù)后繼續(xù)使用達(dá)拉非尼加曲美替尼以維持疾病控制。
 

自 ROAR ATC 隊列新穎報告以來，又增加了 20 名患者并進(jìn)行了約 4 年的額外研究隨訪，達(dá)拉非尼加曲美替尼的總體安全性仍然可控，與該隊列的初步發(fā)現(xiàn)30 和之前針對其他批準(zhǔn)適應(yīng)癥的報告一致 ，如黑色素瘤 42 和非小細(xì)胞肺癌。 額外的隨訪未發(fā)現(xiàn)新的安全信號，賊常見的 AE 發(fā)熱是達(dá)拉非尼加曲美替尼治療的典型癥狀，通常會因暫時性劑量中斷而緩解。達(dá)拉非尼 (252.7 mg) 和曲美替尼 (1.7 mg) 的平均每日劑量 ) 接近每種藥物的全部目標(biāo)劑量，36 名患者中只有 6 名因 AE 有效、悠久、長期、很久停止任何治療，表明達(dá)拉非尼加曲美替尼的長期治療耐受性良好。
 

這個 ROAR ATC 隊列（n = 16）30 報告的初始數(shù)據(jù)是先進(jìn)個臨床試驗結(jié)果，證明了 BRAF 加 MEK 抑制劑方案在治療 BRAF V600E 突變型 ATC 方面的前景，隨后導(dǎo)致 FDA 批準(zhǔn)達(dá)拉非尼加曲美替尼 許多關(guān)于達(dá)拉非尼加曲美替尼在 BRAF V600E 突變型 ATC 中的抗腫瘤活性和臨床反應(yīng)的回顧性研究和病例報告加入了這些發(fā)現(xiàn)，為這種治療方法提供了進(jìn)一步的支持。雖然目前的分析證實并擴(kuò)展了先前的結(jié)果 ROAR ATC 隊列，仍然存在一些限制。 研究納入標(biāo)準(zhǔn)僅允許可以吞服達(dá)拉非尼加曲美替尼的患者； 考慮到晚期 ATC 的一個特征是吞咽困難，這可能通過將入組限制在疾病負(fù)擔(dān)較低的人群中而在 ATC 隊列中引入了偏差。 這反映在我們研究中診斷后的中位時間為 4.1 個月，這接近歷史上觀察到的 ATC 患者的 OS。 一致地，賊近在未經(jīng)選擇的 ATC 患者群體中對達(dá)拉非尼加曲美替尼進(jìn)行的真實世界分析報告的 ORR 與我們在 BRAF V600E 突變疾病患者中的結(jié)果相當(dāng) (50%)，但中位 PFS 和 OS 較低，為 13 周 和 18.4 周，分別。
 

其他限制可能包括缺乏對 ATC 組織學(xué)的集中確認(rèn)和 ROAR 籃子試驗的非隨機(jī)設(shè)計，盡管此類試驗有助于了解罕見的腫瘤類型，如 ATC。 Dabrafenib 加曲美替尼已在許多罕見的 BRAF V600E 突變適應(yīng)癥中顯示出前景，包括在其他 ROAR 隊列（膽道癌、低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤、高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤）和另一項 BRAF V600E 突變實體的腫瘤不可知研究中 腫瘤、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。因此，此處報告的 ROAR ATC 隊列的更新結(jié)果進(jìn)一步證明了達(dá)拉非尼加曲美替尼在治療 BRAF V600E 突變癌癥方面的廣泛潛力。
 

關(guān)鍵詞：BRAF； 間變性甲狀腺癌； 達(dá)拉非尼； 靶向治療； 曲美替尼。