【佳學(xué)基因檢測】為什么女生比男生更“抗自閉”？基因研究給出了新線索

近年來，隨著基因科技的進(jìn)步，我們對自閉癥譜系障礙（ASD）背后的遺傳機(jī)制有了更深入的了解。一個廣受關(guān)注的現(xiàn)象是：雖然自閉癥在男孩中更為常見，但當(dāng)女孩被診斷為自閉癥時，她們往往攜帶更多嚴(yán)重的基因突變。這種現(xiàn)象被稱為“女性保護(hù)效應(yīng)”（female protective effect）。那么，這種保護(hù)是如何體現(xiàn)的？是否涉及某些特殊的基因？最新的大規(guī)模研究揭示了背后的關(guān)鍵細(xì)節(jié)。

女生為何更可能攜帶“高影響力”突變？

研究人員分析了兩個大型自閉癥基因數(shù)據(jù)庫（SPARK 和 SSC），對比了自閉癥患兒中男女在“高影響力de novo突變”（即在父母中沒有、但在孩子中首次出現(xiàn)的罕見突變）上的差異。結(jié)果顯示，自閉癥女生比男生更可能攜帶這些突變，相對風(fēng)險(xiǎn)為1.52，意味著女生的攜帶幾率比男生高出52%。

但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這一差異完全來自一類與嚴(yán)重發(fā)育障礙（DD）相關(guān)的“高約束基因”。如果排除這些基因，男孩和女孩在突變攜帶率上就沒有顯著差別。這提示我們：女生更容易攜帶這類罕見突變，是因?yàn)橹挥性谒齻凅w內(nèi)出現(xiàn)“重量級”的致病突變時，才更可能表現(xiàn)出自閉癥的特征。

更有意思的是，這一性別差異與智商、運(yùn)動協(xié)調(diào)能力或合并的發(fā)育障礙數(shù)量無關(guān)，在控制這些因素后，女生攜帶嚴(yán)重突變的比例仍然顯著更高。這說明，所謂“女性保護(hù)效應(yīng)”可能確實(shí)存在于基因?qū)用妗?/p>

常見遺傳變異是否也有性別差異？

除了罕見突變，研究人員還考察了“多基因風(fēng)險(xiǎn)評分”（Polygenic Risk Score，PGS）——即每個人攜帶的、自閉癥相關(guān)的常見基因變異的累積效應(yīng)。在不伴有智力障礙（IQ>70）的自閉癥群體中，女性的PGS“超傳遞”現(xiàn)象比男性高出約75%。換句話說，在這些女性中，自閉癥相關(guān)的基因更傾向于從父母“多遺傳”給她們。

如果進(jìn)一步只看智力正常（IQ≥90）的個體，差異更加明顯：女性的PGS超傳遞水平是男性的兩倍！這種性別差異在智力障礙人群中并不明顯，也沒有在非自閉癥兄弟姐妹或攜帶罕見突變的人群中出現(xiàn)。

這表明，女性可能需要更高的“遺傳負(fù)荷”才會發(fā)展出自閉癥的行為特征。而且，這種超傳遞現(xiàn)象并不受教育程度、家庭收入或父母基因背景的影響，也排除了研究參與偏差的可能。

圖：高影響新生變異和常見變異的性別差異。

a、患自閉癥的可能性，使用相對風(fēng)險(xiǎn)（中心點(diǎn)）和女性與男性相比作為攜帶者、DD 基因攜帶者和非 DD 基因攜帶者的 95% 置信區(qū)間來衡量。
b、點(diǎn)估計(jì)值和 95% 置信區(qū)間顯示自閉癥患者亞群的性別分層自閉癥 PGS。左圖為父母中間估計(jì)值。右圖為過度傳輸?shù)?PGS 分?jǐn)?shù)。所有分?jǐn)?shù)均標(biāo)準(zhǔn)化為父母中間平均值。P 值由雙尾 Z 檢驗(yàn)提供。攜帶者，高影響新生變異的攜帶者；ID，同時發(fā)生 ID 的自閉癥患者（全量表 IQ < 70）。

科普總結(jié)：女生真的更“抗自閉”嗎？

這項(xiàng)研究帶來的啟示非常清晰：

1. 自閉癥女生更可能攜帶高影響力的致病突變，尤其是那些會導(dǎo)致發(fā)育障礙的基因突變。

2. 在智力正常的自閉癥患者中，女性的“常見遺傳負(fù)荷”也更高。

3. 這意味著女性可能具有更高的“遺傳耐受閾值”，只有在遺傳風(fēng)險(xiǎn)達(dá)到一定強(qiáng)度時，才更可能被診斷為自閉癥。

這正是所謂的“女性保護(hù)效應(yīng)”的基因基礎(chǔ)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)不僅幫助我們理解自閉癥的性別差異，也為個體化的自閉癥基因檢測和干預(yù)策略提供了新的方向。

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