【佳學(xué)基因檢測(cè)】結(jié)直腸癌基因檢測(cè)改進(jìn)免疫療法與化療的療效

結(jié)直腸癌基因檢測(cè)

結(jié)直腸癌是中國(guó)人的第四個(gè)主要生命威脅，即是第四大最危險(xiǎn)和最常見(jiàn)的癌癥，結(jié)直腸癌每年影響許多人，降低患者的生活質(zhì)量，并造成無(wú)法彌補(bǔ)的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)損失。此外，這種類型的癌癥可以轉(zhuǎn)移并在晚期影響肝臟。然而，目前的治療不能完全根除這種疾病?；熀碗S后的手術(shù)可以說(shuō)是目前治療這種疾病的主要方法。化療有很多副作用，對(duì)于這種類型的腫瘤的治療，化療會(huì)導(dǎo)致肝損傷，如脂肪性肝炎、脂肪變性和鼻竇損傷。這些損傷最終會(huì)導(dǎo)致肝功能衰竭和功能喪失。因此，在腫瘤的精準(zhǔn)治療中起著信息指引的腫瘤正確用藥基因解碼認(rèn)為，除了化療之外還可以使用其他治療方法來(lái)提高其效率并減少其副作用。生物療法和免疫療法是聯(lián)合治療的主要建議之一?？贵w（免疫檢查點(diǎn)阻斷劑）和細(xì)胞療法（DC 和 CAR-T 細(xì)胞）是用于治療腫瘤的基于免疫系統(tǒng)的治療方法之一。免疫療法針對(duì)腫瘤的各個(gè)方面，可以通過(guò) 1) 募集免疫細(xì)胞，2) 增加腫瘤細(xì)胞的免疫原性，3) 消除腫瘤建立的抑制機(jī)制而增加治療效果。因此，免疫療法可以作為化療的補(bǔ)充治療。《結(jié)直腸癌基因檢測(cè)改進(jìn)免疫療法與化療的療效》將討論結(jié)直腸癌的不同化療和免疫治療方法。然后結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)將討論涉及聯(lián)合治療的腫瘤致病基因與正確治療基因解碼。

結(jié)直腸癌基因檢測(cè)改進(jìn)免疫療法與化療的療效關(guān)鍵詞

? 結(jié)直腸癌，腫瘤治療，化療，免疫治療，細(xì)胞治療

結(jié)直腸癌基因檢測(cè)是基因解碼基因檢測(cè)的重要項(xiàng)目

根據(jù)《腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及其精準(zhǔn)治療》的數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌 (CRC) 是男性中第三大常見(jiàn)癌癥，女性中第二大常見(jiàn)癌癥。此外，男性的死亡率高于女性。這種癌癥在中國(guó)、歐洲、澳大利亞、北美和新西蘭的發(fā)病率最高。相反，非洲和中南亞的發(fā)病率最低。飲食、環(huán)境和遺傳是影響這種疾病易感性的最重要因素。根據(jù) DNA 穩(wěn)定性、突變和修復(fù)，結(jié)直腸癌 (CRC) 分為兩類。第一類的特點(diǎn)是 DNA 錯(cuò)配修復(fù) (dMMR)、高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 (MSI-H) 和 β2 微球蛋白 (B2MG) 表達(dá)降低（存在于 MHC-1 結(jié)構(gòu)中并有助于其在細(xì)胞表面的穩(wěn)定性）。第二種類型具有穩(wěn)定的微衛(wèi)星（MSI-L）并且錯(cuò)配修復(fù)能力強(qiáng)（pMMR）。此外，這兩種類型的 結(jié)直腸癌 (CRC) 在免疫檢查點(diǎn)配體的表達(dá)水平上有所不同，MSI-H 腫瘤具有高表達(dá)，而 MSI-L 型具有低表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)配體。由于這一特性，兩種類型的 結(jié)直腸癌 (CRC) 對(duì)不同的免疫療法治療的反應(yīng)不同，通過(guò)基因檢測(cè)了解結(jié)直腸癌的類型對(duì)于免疫療法至關(guān)重要。正如預(yù)期的那樣，DNA 不穩(wěn)定的癌癥經(jīng)歷的修復(fù)較少，并且穩(wěn)定地發(fā)生突變 。這些突變導(dǎo)致產(chǎn)生蛋白質(zhì)抗原（在腫瘤細(xì)胞表面呈遞的新肽），稱為新抗原，其比突變較低的腫瘤具有更好的免疫原性，并表現(xiàn)出高水平的 DNA 修復(fù)。

此外，在另一種分類中，《腫瘤的致病基因鑒定基因檢測(cè)及其治療方法制定》敘述了四種具有區(qū)別性特征的共識(shí)分子亞型 (CMS)：CMS1（微衛(wèi)星不穩(wěn)定性免疫，14%），高突變、微衛(wèi)星不穩(wěn)定且免疫激活強(qiáng)烈；CMS2（典型，37%），上皮性，顯著的 WNT 和 MYC 信號(hào)激活；CMS3（代謝，13%），上皮性和明顯的代謝失調(diào)；CMS4（間質(zhì)性，23%），顯著的 TGF-β 激活、基質(zhì)侵襲和血管生成。具有混合特征的樣本（13%）可能代表轉(zhuǎn)變表型或腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。因此，通過(guò)腫瘤精準(zhǔn)用藥基因解碼了解結(jié)直腸癌 (CRC) 的類型對(duì)于選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒ǚ浅Ｖ匾?/p>

此外，腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果表明，單一化療無(wú)法完全切除腫瘤。有時(shí)，即使手術(shù)后，癌癥也會(huì)復(fù)發(fā)，并可能擾亂患者的生活。因此，建議同時(shí)或聯(lián)合治療。當(dāng)今備受關(guān)注的重要治療方法之一是腫瘤免疫治療，已顯示出令人欣喜的結(jié)果。免疫治療包括基于抗體和T細(xì)胞轉(zhuǎn)移的各種治療方法；這些是CRC免疫治療中最關(guān)鍵的細(xì)胞，其使用方式有三種：不加改變地?cái)U(kuò)增、TCR基因操作和CAR-T細(xì)胞應(yīng)用。此外，樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）可用于治療各種腫瘤。用于治療腫瘤的抗體（ Ab）靶向腫瘤進(jìn)展的多種途徑，包括血管生成、腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和免疫抑制機(jī)制，前景十分光明。用于治療 CRC（即使是 MSS 類型）的最重要的抗體之一是免疫檢查點(diǎn)阻滯劑，它可以抑制腫瘤細(xì)胞為抑制免疫系統(tǒng)而開(kāi)發(fā)的途徑。在《結(jié)直腸癌基因檢測(cè)改進(jìn)免疫療法與化療的療效》中，結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)將首先討論已批準(zhǔn)的化療及其聯(lián)合使用。然后結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)將討論各種可用的免疫療法。最后，結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)將討論使用化療和免疫療法聯(lián)合治療結(jié)直腸癌 (CRC) 的腫瘤致病基因與正確治療基因解碼。

結(jié)直腸癌化療

化療是腫瘤診斷后最先采取的治療策略之一。然而，這種治療應(yīng)根據(jù)患者的腫瘤特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)性化治療。應(yīng)檢查的要素包括總體健康狀況、腫瘤生物學(xué)（侵襲性）、化療方案的副作用、腫瘤的左右側(cè)性和原發(fā)部位、目前服用的藥物、其他合并癥以及結(jié)直腸癌重要基因的突變狀態(tài)，包括與腫瘤細(xì)胞中的 RAS 和 BRAF 相關(guān)的基因。RAS 和 BRAF 基因突變可激活與細(xì)胞增殖和分化相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)通路。腫瘤致病基因與正確治療基因解碼這些類型的突變非常重要，因?yàn)樗鼈兛赡軐?dǎo)致癌細(xì)胞對(duì) EGFR 抑制劑治療產(chǎn)生耐藥性。一些已獲批準(zhǔn)的化療藥物包括 5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑、三氟化硫替吡嘧啶和卡培他濱。這些藥物通過(guò)影響不同的細(xì)胞生長(zhǎng)途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，使用這些藥物對(duì)健康細(xì)胞并非沒(méi)有危害，它們有不同的副作用，結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)將在后面討論。

5-氟尿嘧啶（5-FU）治療結(jié)直腸癌

5-FU（尿嘧啶類似物）是一種抗代謝藥物，它將尿嘧啶 C5 位上的氟替換為氫，最終形成腺嘌呤-尿嘧啶/5-FU 堿基對(duì)。5-FU 通過(guò)易化轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞后，在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為幾種活性代謝物，包括 1) 氟尿苷三磷酸 (FUTP)、2) 氟脫氧尿苷三磷酸 (FdUTP) 和 3) 氟脫氧尿苷單磷酸 (FdUMP)  。5 -FU 通常通過(guò)三種機(jī)制發(fā)揮其抗腫瘤作用（由活性代謝物介導(dǎo)）。這種藥物可以抑制胸苷酸合酶 (TS)。這種作用會(huì)破壞 DNA 復(fù)制和細(xì)胞增殖所需的細(xì)胞內(nèi)脫氧核苷酸池。此外，該藥物可取代細(xì)胞 RNA 中 40% 以上的尿嘧啶，導(dǎo)致 RNA 合成中斷。此外，該藥物在細(xì)胞內(nèi)合成代謝后可附著在細(xì)胞 DNA 上，導(dǎo)致 DNA 碎片化。

自1990年以來(lái)，5-FU一直通過(guò)口服或靜脈注射使用。然而，由于藥代動(dòng)力學(xué)差異很大且吸收難以預(yù)測(cè)，不推薦使用口服藥物，并且已經(jīng)放棄使用。腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果表明，只有3%的5-FU（處方劑量）通過(guò)合成代謝作用對(duì)癌細(xì)胞產(chǎn)生毒性。盡管大多數(shù)給藥量的5-FU在肝臟中通過(guò)二氫吡啶脫氫酶的活性分解代謝，變成無(wú)毒無(wú)活性的代謝物。此外，腫瘤致病基因與正確治療基因解碼還表明，20%通過(guò)輸注處方的5-FU會(huì)直接通過(guò)尿液排出，不會(huì)發(fā)生任何變化。

可與 5-FU 一起使用并提高其治療效果的藥物之一是亞葉酸鈣 (LV) 。這兩種藥物同時(shí)使用可提高患者的生存率、減少副作用（化學(xué)保護(hù)）并提高 5-FU 的治療潛力。與 5-FU 治療應(yīng)用相關(guān)的副作用分為三類。第一類與該藥物對(duì)一般狀況的影響有關(guān)，包括疲勞、粘膜炎、嘔吐、腹瀉、惡心、發(fā)熱和口腔炎。第二類是其對(duì)免疫系統(tǒng)細(xì)胞、血細(xì)胞和其他健康細(xì)胞的影響，包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、皮疹和神經(jīng)病變。第三類為神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括認(rèn)知功能改變和小腦共濟(jì)失調(diào)，發(fā)生率低于前兩類。心臟毒性（盡管其發(fā)病機(jī)制尚未完全確定）是5-FU化療的副作用之一，這種情況很少發(fā)生，但會(huì)嚴(yán)重影響患者的健康。

另外，二氫嘧啶脫氫酶（DPYD）作為一個(gè)高度多態(tài)性的基因，可能會(huì)影響氟嘧啶類藥物治療的療效。該基因的產(chǎn)物是氟嘧啶代謝中的限速酶，即二氫嘧啶脫氫酶（DPD），其功能缺陷可導(dǎo)致氟嘧啶中毒性代謝物的蓄積。調(diào)查顯示，在接受標(biāo)準(zhǔn)劑量氟嘧啶化療的DPYD致病變異患者中，因治療而死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，考慮到該基因的變異已被一定程度地識(shí)別，建議在批準(zhǔn)該類藥物之前對(duì)該基因的變異進(jìn)行基因檢測(cè)。腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果顯示，c.2194G>A是與DPYD相關(guān)的最常見(jiàn)的多態(tài)性，并且與中性粒細(xì)胞減少癥也相關(guān)。腫瘤精準(zhǔn)用藥基因解碼通過(guò)檢測(cè)單核苷酸多態(tài)性（SNPs）面板來(lái)識(shí)別腫瘤致病基因與正確治療基因解碼 DPYD 變異，需要進(jìn)行更多的腫瘤致病基因與正確治療基因解碼。

多項(xiàng)腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果表明，該藥具有多種作用，包括引起心肌損傷的氧化應(yīng)激、冠狀動(dòng)脈痙攣、紅細(xì)胞氧轉(zhuǎn)移受損引起的缺血、導(dǎo)致血栓形成的內(nèi)皮損傷，以及引起心臟毒性和心臟組織損傷。然而，考慮到5-FU的治療效果，無(wú)論其副作用如何，該藥在許多臨床試驗(yàn)中都與其他藥物聯(lián)合使用（表格1）。

表1：臨床試驗(yàn)中化療藥物與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的例子

卡培他濱治療結(jié)直腸癌

盡管使用 5-FU 治療結(jié)直腸癌取得了成功，但由于該藥物的半衰期短（需要多次注射）且從體內(nèi)清除迅速，腫瘤致病基因與正確治療基因解碼人員正在尋找重新設(shè)計(jì)和利用該藥物治療優(yōu)勢(shì)的方法。2009 年腫瘤致病基因與正確治療基因解碼人員的努力結(jié)果導(dǎo)致了卡培他濱的發(fā)現(xiàn)，它是 5-FU 的前體藥物，比 5-FU 具有優(yōu)勢(shì)。與 5-FU 不同，這種藥物是口服的，通過(guò)患者的消化系統(tǒng)吸收后，通過(guò)連續(xù)的酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)化為 5-FU，首先在肝臟中，然后在腫瘤部位（3 次反應(yīng)）。胸苷磷酸化酶 (TP) 在腫瘤組織中的表達(dá)濃度較高。這種酶介導(dǎo)卡培他濱從 5'-脫氧-5-氟尿苷最終轉(zhuǎn)化為 5-FU；因此，藥物活性形式的產(chǎn)生優(yōu)選在腫瘤組織中進(jìn)行。腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果還表明，在接受放療和細(xì)胞毒藥物治療后，腫瘤組織中TP表達(dá)水平增加，從而起到協(xié)同作用，幫助腫瘤消滅。

伊立替康（IRI）治療結(jié)直腸癌

伊立替康（IRI）是一種水溶性半合成化療藥物，來(lái)源于喜樹(shù)堿，1994 年在日本獲批用于治療肺癌、宮頸癌和卵巢癌。該藥也用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，伊立替康（IRI）與 5-FU/LV 聯(lián)合治療可顯著提高患者生存期，而單純 5-FU/LV 治療組則未見(jiàn)明顯改善。該藥與奧沙利鉑聯(lián)合使用，可通過(guò)抑制轉(zhuǎn)移改善患者病情。伊立替康耐受性良好，可延長(zhǎng)治療時(shí)間，對(duì)轉(zhuǎn)移性CRC患者無(wú)累積毒性，可提高患者生存率和生活質(zhì)量（QOL）。多項(xiàng)腫瘤致病基因與正確治療基因解碼表明，暴露于伊立替康的活性代謝物乙基-10-羥基喜樹(shù)堿 (SN38) 在不同的人身上會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果，并且可能導(dǎo)致接受該藥物的患者出現(xiàn)嚴(yán)重毒性。此外，某些患者應(yīng)嚴(yán)格控制藥物劑量，包括嚴(yán)重腎衰竭患者和具有 UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 1A1 (UGT1A1) 多態(tài)性的患者。

IRI通常通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I發(fā)揮其抗腫瘤作用，但腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果表明，這并不是IRI唯一的作用機(jī)制，暴露于IRI的細(xì)胞會(huì)發(fā)生廣泛的基因表達(dá)變化，SN38與細(xì)胞的各種重要蛋白質(zhì)相互作用，包括具有抗凋亡作用的BCL-xL（，F(xiàn)AS的上調(diào)，參與TP53介導(dǎo)的細(xì)胞死亡的小鼠雙微體2同源物（MDM2），以及激活MAPK信號(hào)通路可導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡增加。IRI的排泄和藥代動(dòng)力學(xué)取決于多種因素，例如劑量、肝功能狀態(tài)、年齡、給藥時(shí)間和性別。

伊立替康（IRI）應(yīng)用的副作用之一是接受治療的患者中性粒細(xì)胞減少癥（女性比男性更常見(jiàn)）。使用這種化療藥物有幾個(gè)副作用，包括延遲和嚴(yán)重的腹瀉、腹痛、脂肪性肝炎、患者血漿中的代謝變化（血漿中酰基肉堿、核堿基和某些氨基酸的積累）、類似的膽堿能癥狀、肝臟氧化應(yīng)激和出汗。

奧沙利鉑（Ox）治療結(jié)直腸癌

奧沙利鉑是一種鉑衍生藥物，通過(guò)與血漿蛋白結(jié)合分布于全身，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。注射到患者體內(nèi)的奧沙利鉑約有一半通過(guò)尿液排出，但其在糞便中的排泄量微乎其微（清除率與肝功能無(wú)關(guān)）。該藥的大部分副作用與鉑活性物質(zhì)的釋放及其與 DNA 序列的結(jié)合 (通常與 GA 或 GG 結(jié)合) 有關(guān)，從而阻止健康細(xì)胞中的 DNA 修復(fù)和合成 。目前，奧沙利鉑通常不單獨(dú)用于治療結(jié)直腸癌，而是與其他化療和生物藥物聯(lián)合使用。例如，在三項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，將奧沙利鉑添加到亞葉酸鈣、卡培他濱和氟尿嘧啶方案中，可使疾病復(fù)發(fā)率降低 20%。

曲氟尿苷-替吡嘧啶治療結(jié)直腸癌

從藥物名稱三氟尿苷/替吡嘧啶可以看出，這種藥物由兩部分組成。三氟尿苷是一種胸苷相關(guān)的核苷類似物，可取代DNA中的胸苷。而替吡嘧啶通過(guò)抑制胸苷磷酸化酶來(lái)增強(qiáng)三氟尿苷的功能。替吡嘧啶通過(guò)阻止胸苷堿基導(dǎo)致DNA中的三氟尿苷置換，最終阻止細(xì)胞增殖。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用該藥物最常見(jiàn)的副作用包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、血小板減少和白細(xì)胞減少。這種藥物中的三氟尿苷與5-FU的治療用途類似，被胸苷激酶轉(zhuǎn)化為單磷酸化形式。但與 5-FU 不同的是，三氟胸苷的單磷酸化形式通過(guò)與胸苷酸合酶的活性位點(diǎn)結(jié)合來(lái)抑制該酶的活性。 這導(dǎo)致細(xì)胞毒性和該酶不產(chǎn)生胸苷。 隨后被胸苷激酶磷酸化產(chǎn)生三氟尿苷三磷酸，它很容易被摻入腫瘤細(xì)胞的 DNA 中（代替胸苷堿基），干擾 DNA 功能并抑制腫瘤生長(zhǎng)。 在臨床應(yīng)用中，這種藥物以劑量依賴性方式導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)受到抑制。 新腫瘤致病基因與正確治療基因解碼的結(jié)果表明，這種藥物具有很高的治療效率，使用非常方便，并且比其他化療藥物副作用少。

結(jié)直腸癌聯(lián)合化療

在很多與結(jié)直腸癌化療相關(guān)的聯(lián)合治療中，5-FU或卡培他濱通常是主導(dǎo)藥物，腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果顯示卡培他濱的治療效果比LV/5-FU的聯(lián)合治療有更佳的效果，但以5-FU為基礎(chǔ)的化療方案設(shè)計(jì)已經(jīng)有很多年了。

在這些治療方法中，結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)可以提到 FOLFOX，它包括亞葉酸、5-FU 和奧沙利鉑。這種組合的治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用奧沙利鉑和 5-FU，但其主要機(jī)制尚不清楚。今天，這種組合似乎在影響腸道微生物群方面更有效。新腫瘤致病基因與正確治療基因解碼的 16S rRNA 基因序列分析表明，接受 FOLFOX 組合治療的患者中Akkermansia muciniphila的豐度顯著增加 。對(duì)Akkermansia muciniphila的進(jìn)一步腫瘤致病基因與正確治療基因解碼表明，含有支鏈氨基酸 (BCAA) 的二肽是增加上述化合物抗癌活性的主要因素之一。多項(xiàng)腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果顯示，CAPOX（亞葉酸、卡培他濱、奧沙利鉑）及FOLFOX方案是治療晚期結(jié)腸癌最有效的方案，不同之處在于CAPOX方案中將5FU的輸注替換為卡培他濱的口服衍生物。

FOLF伊立替康（IRI）是另一種聯(lián)合化療方案，包括 400 mg/m 2 5-FU（第一天靜脈推注）、600 mg/m 2 5-FU（第 1 天和第 2 天靜脈注射）和 180 mg/m 2伊立替康（第 1 天靜脈注射），每?jī)芍苤貜?fù)一次。由于5 - FU的治療有效率低 (約 10% 至 15%)，因此采用包括 FOLF伊立替康（IRI）在內(nèi)的化療藥物聯(lián)合治療，可使有效率提高高達(dá) 45%。新腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果表明，可根據(jù)結(jié)腸癌患者的免疫系統(tǒng)細(xì)胞特征，尤其是 Treg/TH 比率來(lái)預(yù)測(cè)治療結(jié)果。因此，Treg/TH 比率較高的患者對(duì) FOLF伊立替康（IRI）治療的反應(yīng)優(yōu)于比率較低的患者。此外，接受 FOLF伊立替康（IRI）治療的患者中觀察到調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞數(shù)量特異性減少。因此，似乎有些患者的高調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞數(shù)量并沒(méi)有產(chǎn)生使腫瘤更具抵抗力的免疫壓力。當(dāng)這些患者面臨治療時(shí)，他們的反應(yīng)更好。

卡培他濱和伊立替康聯(lián)合治療 (CAPIRI) 是另一種腫瘤致病基因與正確治療基因解碼中使用較少的化療組合。然而，使用化療化合物的各種結(jié)果都承認(rèn)這些化合物不能根除腫瘤細(xì)胞。在他們的病例中，需要額外的治療，包括生物或免疫治療。表 2總結(jié)了一些已獲批準(zhǔn)的聯(lián)合和單一藥物化療方案。

表 2：一些已批準(zhǔn)的聯(lián)合和單一藥物化療方案的總結(jié)。

結(jié)直腸癌的生物治療

許多生物治療與免疫治療直接相關(guān)，因?yàn)樨?fù)責(zé)其功能的是抗體或其衍生物；然而，在本節(jié)中，結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)將討論可能影響腫瘤生物學(xué)的藥物。目前，三種生物制劑也被視為免疫制劑，包括抗 VEGF-A 抗體貝伐單抗、抗 EGF 受體抗體西妥昔單抗和抗 EGFR 抗體帕尼單抗，后者已被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。這些抗體通過(guò)阻斷生長(zhǎng)受體的功能來(lái)阻止癌細(xì)胞增殖。對(duì)于 RAS 突變與 BRAF V600E 突變相關(guān)的 結(jié)直腸癌 (CRC) 患者，貝伐單抗是唯一可以與化療一起提高治療效率的藥物。此外，帕尼單抗和其他抗 EGFR 抗體的應(yīng)用僅限于 RAS 突變的腫瘤。因此，了解腫瘤類型和特性有助于選擇合適的生物制劑治療。

除了已獲批準(zhǔn)的生物療法外，腫瘤致病基因與正確治療基因解碼人員目前還在尋找治療結(jié)直腸癌 (CRC) 的新型生物藥物。各種腫瘤最關(guān)鍵的一個(gè)方面是間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化。這種現(xiàn)象是由肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子 (HGF) 與其酪氨酸激酶受體 c-MET 結(jié)合促成的。阻斷這一途徑尤為重要，因?yàn)殚g質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化在轉(zhuǎn)移中起著重要作用。因此，正在腫瘤致病基因與正確治療基因解碼的生物藥物對(duì)這一途徑至關(guān)重要。這些藥物包括奧那珠單抗、替凡替尼、沃利替尼和卡博替尼。然而，使用生物療法并非沒(méi)有副作用。例如，使用貝伐單抗可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，如蛋白尿、傷口愈合受損、高血壓、動(dòng)脈（但不是靜脈）血栓栓塞事件、腸穿孔、出血和白質(zhì)腦病。

由于生物治療與免疫治療有相當(dāng)大的重疊，因此它們通常被歸為一類。然而，由于這些治療直接影響腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)，而不影響免疫系統(tǒng)的反應(yīng)，因此被稱為生物治療。

結(jié)直腸癌免疫治療

先前腫瘤致病基因與正確治療基因解碼的結(jié)果表明，增加T細(xì)胞對(duì)結(jié)直腸腫瘤的滲透可以控制腫瘤的生長(zhǎng)。在識(shí)別MHC-肽復(fù)合物并在共刺激信號(hào)存在的情況下，T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞并使用不同的方法摧毀它們，包括釋放顆粒（細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞）。在不斷的挑戰(zhàn)中，腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)建立并被免疫系統(tǒng)的細(xì)胞摧毀。當(dāng)免疫細(xì)胞無(wú)法摧毀惡性或腫瘤細(xì)胞時(shí)，悲劇就開(kāi)始了。腫瘤的一個(gè)重要點(diǎn)是它的微環(huán)境。隨著癌癥的進(jìn)展，它會(huì)進(jìn)化以抑制免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。不同類型的腫瘤采用不同的機(jī)制，但例如，它們可以降低 MHC-1 分子的表達(dá)，降低共刺激分子的表達(dá)，增加生長(zhǎng)因子的表達(dá)，并增加抗炎細(xì)胞因子和抑制性表面分子（CTLA-4、TIM-3、PD-1、PD-L1、LAG-3 和 A2AR）的表達(dá)。此外，腫瘤細(xì)胞會(huì)將細(xì)胞外囊泡（EV）分泌到腫瘤環(huán)境中，到達(dá)免疫系統(tǒng)細(xì)胞并破壞其功能。因此，即使腫瘤細(xì)胞被化療破壞，也必須有一個(gè)強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)來(lái)清除死亡細(xì)胞并用其能力消滅剩余的腫瘤細(xì)胞。

因此，腫瘤免疫治療的重要性日益增加（表3腫瘤免疫治療可分為幾個(gè)部分，被動(dòng)免疫治療通過(guò)轉(zhuǎn)移抗體（天然或工程化）mRNA和細(xì)胞因子實(shí)現(xiàn)，主動(dòng)免疫通常通過(guò)轉(zhuǎn)移與免疫系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞實(shí)現(xiàn)，包括樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和T細(xì)胞。

表3：FDA 批準(zhǔn)的結(jié)腸直腸癌新型治療方法的例子

結(jié)直腸癌被動(dòng)免疫治療

MSI-H 腫瘤通常會(huì)經(jīng)歷免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，包括 TCD4 +（TH1）細(xì)胞和 TCD8 +；然而，免疫細(xì)胞在功能上無(wú)反應(yīng)。這些細(xì)胞（存在于腫瘤基質(zhì)中）通常表達(dá)免疫檢查點(diǎn)，如 PD-1 和 CTLA-4，它們與腫瘤細(xì)胞表面的配體（如 PD-L1 和 CD28）結(jié)合并抑制免疫細(xì)胞的功能，尤其是 T 細(xì)胞。此外，如前所述，通過(guò)降低 β2MG 的表達(dá)，這些腫瘤在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)低水平的穩(wěn)定 MHC-1，并逃避被 TCD8 +細(xì)胞識(shí)別。然而，MSI-L 結(jié)直腸癌的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤基質(zhì)中較少，并且 PD-1 表達(dá)（免疫細(xì)胞）和 PD-L1 表達(dá)（腫瘤細(xì)胞）的水平較低。因此，基于腫瘤類型的抗體（稱為免疫檢查點(diǎn)阻滯劑 (ICb)）似乎可在治療 MSI-H 腫瘤方面比治療 MSI-L 腫瘤方面發(fā)揮更大作用。

除了上述分類的重要性之外，結(jié)直腸癌還有另一種分子分類（共識(shí)分子亞型 (CMS)），了解這些特征對(duì)于選擇免疫治療類型非常重要。從分子角度來(lái)看，結(jié)直腸腫瘤分為四組。這種劃分同時(shí)考慮了在上述不同環(huán)境下腫瘤和免疫細(xì)胞的主要基因表達(dá)變化。CMS1 是一組出現(xiàn)許多突變的 結(jié)直腸癌 (CRC) 。它們與 MSI-H 型同義，在這些腫瘤中經(jīng)常觀察到與 BRAF 基因相關(guān)的突變，包括大約 1/7 的結(jié)直腸腫瘤。CMS2 也稱為典型類型，約占 1/3 的 CRC，與激活 Wnt 和 Myc 信號(hào)通路的突變有關(guān)。 CMS3 腫瘤又稱為代謝型，占結(jié)直腸腫瘤的 1/7，此類腫瘤常具有 KRAS 相關(guān)突變，會(huì)破壞癌細(xì)胞的代謝途徑。CMS3 型和 CMS4 又稱為間質(zhì)型，占結(jié)直腸腫瘤的 1/4，與生長(zhǎng)因子-β (TGF-β) 途徑激活、基質(zhì)活化增加、血管生成和炎癥浸潤(rùn)有關(guān)。

這些分類的重要性在于，每個(gè)類別的腫瘤微環(huán)境都不同，因此需要不同的治療方法。在免疫方面，CMS2 和 CMS3 腫瘤被稱為冷腫瘤，其免疫系統(tǒng)反應(yīng)處于非常低的水平，事實(shí)上，針對(duì)這些腫瘤的免疫反應(yīng)尚未得到很好的建立。然而， CMS1和CMS4腫瘤被稱為熱腫瘤，其免疫反應(yīng)比前面幾組更高。但值得注意的是，CMS1 和 CMS4 由于其免疫治療指數(shù)的特點(diǎn)而表現(xiàn)出不同的治療反應(yīng)。如前所述，CMS1 組與 MSI-H 相似，為富含 CD8 +和 CD68 +巨噬細(xì)胞的彌漫性免疫腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 (TIL)，而 CMS4 腫瘤的免疫浸潤(rùn)模式不同，包括單核細(xì)胞衍生細(xì)胞、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Treg)、MDSC 和 TH17 細(xì)胞。CMS4 型免疫抑制的主要因素是 TGF-β 的產(chǎn)生及其相關(guān)機(jī)制。將選擇性 TGFβ 抑制劑與免疫檢查點(diǎn)阻滯劑相結(jié)合的治療策略可以在這些結(jié)腸癌模型中重新激活強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。

除了在抑制免疫檢查點(diǎn)方面發(fā)揮作用的抗體外，其他抗體，包括針對(duì) TGF-β 等細(xì)胞因子的抗體，也可以降低對(duì)腫瘤相關(guān)免疫反應(yīng)的抑制。此外，針對(duì)特定腫瘤抗原的抗體有時(shí)可用于提高先天免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別。在這種模型中，抗體附著于腫瘤細(xì)胞可通過(guò)抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC)（由巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞執(zhí)行）和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 (CDC) 等機(jī)制導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。

結(jié)直腸癌主動(dòng)免疫治療

主動(dòng)免疫治療通常通過(guò)細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)行，使用 T 細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC) 進(jìn)行治療。T 細(xì)胞的使用有 3 種方式。在第一種情況下，從腫瘤部位收集腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞 (TIL)，擴(kuò)增，并作為自體移植物注射到患者體內(nèi)。這一作用導(dǎo)致腫瘤特異性 T 細(xì)胞數(shù)量增加。在第二種 T 細(xì)胞療法中，使用基因工程方法改變 T 細(xì)胞受體 (TCR)，使其識(shí)別與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的抗原的能力增強(qiáng)。另一種備受關(guān)注的方法是使用帶有嵌合抗原受體的 T 細(xì)胞 (CAR-T 細(xì)胞) 。在這種技術(shù)中，通常使用識(shí)別腫瘤特異性或相關(guān)抗原 (TSA 或TAA ) 的抗體的 Scfv 部分及其與參與 T 細(xì)胞活化信號(hào)傳遞的不同胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的組合。

在某些情況下，CAR 的細(xì)胞外部分由受體的不同部分組成，該受體的配體在腫瘤細(xì)胞中大量產(chǎn)生。然而，CAR-T 的應(yīng)用有各種局限性，它是癌癥治療中一個(gè)充滿活力的領(lǐng)域，仍在腫瘤致病基因與正確治療基因解碼中。基于 CAR-T 細(xì)胞的治療通常用于臨床試驗(yàn)?zāi)[瘤致病基因與正確治療基因解碼（表4）。

表4：CAR-T 細(xì)胞臨床試驗(yàn)作為結(jié)直腸癌新療法的例子

在CRC病例中，CAR-T細(xì)胞的應(yīng)用存在局限性，包括這些細(xì)胞向腫瘤部位遷移的趨化能力低、腫瘤細(xì)胞代謝造成的酸性環(huán)境、誘導(dǎo)性缺氧和缺乏營(yíng)養(yǎng)。除了這些情況之外，CRC中嚴(yán)重的免疫抑制微環(huán)境也是治療障礙之一。這些抑制移植CAR-T細(xì)胞的物質(zhì)包括抗炎細(xì)胞因子、抗炎細(xì)胞（包括Tregs、MDSCs和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）以及來(lái)自腫瘤細(xì)胞的代謝產(chǎn)物（例如IDO從色氨酸產(chǎn)生的犬尿氨酸）。

在徐杰等人的腫瘤致病基因與正確治療基因解碼中，他們制作了一種基于人表皮生長(zhǎng)因子受體 2 (HER2) 的 CAR-T 細(xì)胞。這種受體也在許多健康細(xì)胞表面表達(dá)。然而，其在卵巢癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌和肺癌等腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平更高。這項(xiàng)腫瘤致病基因與正確治療基因解碼表明，HER2 特異性 CAR-T 可以增加結(jié)直腸癌 (CRC) 小鼠模型中的抗腫瘤反應(yīng)，并具有較高的治療能力。

除 T 細(xì)胞外，在 TME 的影響下，DC 獲得不同的功能和表型特征，導(dǎo)致其在抗腫瘤反應(yīng)中失去功能，甚至抑制免疫反應(yīng)。根據(jù)腫瘤微環(huán)境浸潤(rùn)的 DC（TIDC）的特點(diǎn)，例如其成熟水平及其與腫瘤環(huán)境中其他細(xì)胞（包括 TIL）的相互作用，它們可對(duì)結(jié)直腸癌 (CRC) 預(yù)后產(chǎn)生積極或消極的影響。除 TIDC 外，在結(jié)直腸癌 (CRC) 患者中，循環(huán)DC的數(shù)量和功能通常降低，未成熟或祖細(xì)胞表型也與增加有關(guān)?？傮w而言，可以說(shuō)，大量的 TIDC（使用 S100 標(biāo)記物檢查）與 結(jié)直腸癌 (CRC) 的良好預(yù)后和較少的轉(zhuǎn)移相關(guān)（188、189 ）。腫瘤致病基因與正確治療基因解碼還表明，結(jié)直腸癌 (CRC) 中成熟 TIDC 數(shù)量越多，疾病預(yù)后越好，TH 和 CTL 反應(yīng)也越好（如 MSI-結(jié)直腸癌 (CRC) 中所見(jiàn)）。腫瘤致病基因與正確治療基因解碼表明，表達(dá) PD-L1 的 DCs 在治療中使用會(huì)導(dǎo)致 TCD8 +細(xì)胞向 結(jié)直腸癌 (CRC) 部位的淋巴浸潤(rùn)增加，并與患者生存率提高有關(guān)。循環(huán) DC 和 TIDC 都會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子和抗炎因子，包括 VEGF、IL-10 和 TGF-β，這些因子最終會(huì)抑制 T 細(xì)胞反應(yīng)。此外，在這些細(xì)胞中，一些基因的表達(dá)水平增加，包括與 COX-2 和 HMGB1 相關(guān)的基因，有助于抑制免疫系統(tǒng)的反應(yīng)。重要的是，腫瘤細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生各種因子（如 CCL2、CXCL5、CXCL1 和 VEGF）來(lái)影響樹(shù)突狀細(xì)胞。因此，如果從 結(jié)直腸癌 (CRC) 患者中分離樹(shù)突狀細(xì)胞，并在擴(kuò)增和分化后自體移植到患者體內(nèi)，它們可以通過(guò)刺激 T 細(xì)胞對(duì)腫瘤產(chǎn)生強(qiáng)大的抗免疫反應(yīng)。另一種方法是利用樹(shù)突狀細(xì)胞反應(yīng)的刺激因子及其抗原的加工和呈遞，通過(guò)原位施用其刺激分子，如 CpG、FLT3L、TLR 和 STING 激動(dòng)劑。

結(jié)直腸癌聯(lián)合治療

考慮到TME和腫瘤細(xì)胞面對(duì)不同治療的復(fù)雜行為，單一療法似乎無(wú)法達(dá)到預(yù)期的效果。如前所述，腫瘤致病基因與正確治療基因解碼人員多年前就得出了這個(gè)結(jié)論，因此使用不同化療藥物的組合以及放療和手術(shù)。隨著基于免疫學(xué)和生物學(xué)的治療方法的出現(xiàn)和增加，可以預(yù)防化療的諸多副作用，這些治療方法成為更理想的選擇。因此，腫瘤致病基因與正確治療基因解碼人員有興趣使用副作用較少的多種免疫療法來(lái)減少化療藥物的劑量并幫助消滅腫瘤細(xì)胞。

細(xì)胞因子與化療聯(lián)合

與此同時(shí)，許多成果表明免疫治療可增強(qiáng)化療的療效。腫瘤致病基因與正確治療基因解碼表明，5-FU 和 IFN-α 之間存在相互作用，可增加對(duì)不同癌癥的細(xì)胞毒性。Laurent 等人的腫瘤致病基因與正確治療基因解碼中，5-FU 和 IFN-α 被用于治療結(jié)直腸癌。該腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果表明，IFN-α 與 5-FU 聯(lián)合使用，通過(guò)調(diào)節(jié)抗癌前藥轉(zhuǎn)化酶，增加體外結(jié)直腸癌細(xì)胞中DNA 單鏈和雙鏈斷裂的數(shù)量。其他腫瘤致病基因與正確治療基因解碼也表明，IFN-γ 可增加與 5-FU 合成代謝相關(guān)的酶（TP 和 UP）的活性，從而通過(guò)增加該藥物的活性形式幫助清除更多的腫瘤細(xì)胞。盡管實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，但臨床腫瘤致病基因與正確治療基因解碼表明5-FU與IFN-α聯(lián)合使用并不能顯著影響患者的生存率或腫瘤切除率，因此停止了該藥物的聯(lián)合使用。

免疫檢查點(diǎn)阻斷與化療聯(lián)合治療

根據(jù)免疫檢查點(diǎn)阻斷與化療藥物聯(lián)合治療的經(jīng)驗(yàn)，這些藥物似乎可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)能力 。例如，已有腫瘤致病基因與正確治療基因解碼表明，使用 5-FU 可導(dǎo)致 TME 中的 MDSC 凋亡，從而消除這些細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制。另一方面，使用奧沙利鉑可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胰腺 T 細(xì)胞出現(xiàn)各種抗原并被樹(shù)突狀細(xì)胞清除，從而增強(qiáng)腫瘤特異性反應(yīng)。一項(xiàng)腫瘤致病基因與正確治療基因解碼中，使用免疫檢查點(diǎn)阻斷小鼠結(jié)腸癌模型進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)表明，奧沙利鉑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用可誘導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)，并提高該模型的生存率。此外，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（202）使用了 5-FU 和抗 PD-L1 人源化抗體阿替利珠單抗。使用這種組合時(shí)，患者首先接受 FOLFOX 化療組合治療；然后接受 5-FU 和阿替利珠單抗治療。但該腫瘤致病基因與正確治療基因解碼結(jié)果顯示，添加這種治療組合不會(huì)影響患者的無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS) 和總生存期 (OS)。

單克隆抗體與化療聯(lián)合使用

目前，大多數(shù)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者均接受一線生物制劑治療，通常是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF) 或表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 的單克隆抗體，具體取決于患者的 RAS 突變基因檢測(cè)結(jié)果。如圖所示表 5，貝伐單抗是一種人源化抗血管生成抗體，與化療聯(lián)合用于治療各種腫瘤的一線治療。該抗體與其配體（ VEGFR ）結(jié)合可抑制新血管生成、使血管正常化，從而使T細(xì)胞能夠穿透腫瘤并有效激活它們。據(jù)前文所述，F(xiàn)OLFOX伊立替康（IRI）與貝伐單抗（靶向 VEGF-A）聯(lián)合阿替利珠單抗（靶向 PD-L1）已在與化療聯(lián)合用于一線治療的臨床試驗(yàn)中，并將其結(jié)果與貝伐單抗和化療的治療效果進(jìn)行了比較。本次腫瘤致病基因與正確治療基因解碼共納入 218 例患者，結(jié)果顯示，接受聯(lián)合治療的患者的 PFS（約 13 個(gè)月）高于僅接受貝伐單抗和化療的患者（11.5 個(gè)月）（p=0.07) 。這種變化并不顯著。進(jìn)一步的腫瘤致病基因與正確治療基因解碼在臨床試驗(yàn)中將 FOLFOX 聯(lián)合貝伐單抗和 nivolumab 與 FOLFOX 和貝伐單抗治療 結(jié)直腸癌 (CRC) 進(jìn)行了比較，以探討化療聯(lián)合免疫治療的效果。本腫瘤致病基因與正確治療基因解碼未達(dá)到 PFS 這一主要終點(diǎn)。然而，12 個(gè)月后，接受 FOLFOX 聯(lián)合貝伐單抗和 nivolumab 治療的患者比接受 FOLFOX 和貝伐單抗治療的患者顯示出更高的 PFS 率。此外，與FOLFOX和貝伐單抗相比，聯(lián)合治療的免疫應(yīng)答率更高且更持久，這表明化療和腫瘤腺瘤靶向治療聯(lián)合使用兩種針對(duì)不同途徑的抗體具有更高的治療效率（圖1）。

表 5：臨床試驗(yàn)中以抗體為基礎(chǔ)的免疫療法與化療相結(jié)合作為結(jié)直腸癌新療法的例子

圖1:化療和抗體聯(lián)合用于結(jié)直腸癌治療?？贵w可以通過(guò)靶向不同的腫瘤抗原發(fā)揮不同的功能。其中一些抗體，如抗PD-1抗體和抗CTLA-4抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑（A），可增加免疫細(xì)胞的反應(yīng)，而另一些抗體，通過(guò)靶向特定抗原（B），導(dǎo)致ADCC或CDC的激活。化療可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，并釋放來(lái)自腫瘤細(xì)胞的各種類型的抗原（C）。一方面，這些抗原的釋放導(dǎo)致抗原呈遞細(xì)胞的成熟度增加。另一方面，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑可激活更多的免疫系統(tǒng)細(xì)胞來(lái)對(duì)付腫瘤。事實(shí)上，這些類型的治療化合物從不同的途徑影響腫瘤，并且在對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行放療或化療后不會(huì)使腫瘤復(fù)發(fā)。ADCC，抗體依賴性細(xì)胞細(xì)胞毒性；CDC，補(bǔ)體依賴性細(xì)胞細(xì)胞毒性。

在其他涉及化療和免疫療法聯(lián)合治療的腫瘤致病基因與正確治療基因解碼中，結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)可以參考 GOIRC-03-2018 的 II 期腫瘤致病基因與正確治療基因解碼，該腫瘤致病基因與正確治療基因解碼將三聯(lián)化療（FOLFOXIRI）與貝伐單抗和 nivolumab 聯(lián)合用于含有 RAS/BRAF 突變的 結(jié)直腸癌 (CRC) 患者。該腫瘤致病基因與正確治療基因解碼的結(jié)果表明，F(xiàn)OLFOX伊立替康（IRI）與貝伐單抗和 nivolumab 的聯(lián)合治療是安全的，并且已顯示出有希望的結(jié)果；這就是為什么該小組繼續(xù)進(jìn)行 III 期腫瘤致病基因與正確治療基因解碼的原因，其結(jié)果尚未公布。此外，在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，盡管 POCHI 試驗(yàn)（NCT04262687）目前正在腫瘤致病基因與正確治療基因解碼 CAPOX 和貝伐單抗與 pembrolizumab 聯(lián)合作為符合條件的 MSS m結(jié)直腸癌 (CRC) 患者的一線治療，這些患者具有較高的免疫浸潤(rùn)，并且結(jié)果預(yù)計(jì)在患者中顯示良好。

西妥昔單抗是一種嵌合抗體（鼠V和人FC），是一種IgG1抗體，可通過(guò)增加ADCC和樹(shù)突狀細(xì)胞表面MHC-2分子的表達(dá)來(lái)增加腫瘤細(xì)胞的消除。它已被批準(zhǔn)作為CRC患者聯(lián)合治療方案的一部分。因此，為了腫瘤致病基因與正確治療基因解碼西妥昔單抗與化療聯(lián)合治療的有效性，采用了西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX治療（Ⅱ期臨床試驗(yàn)），結(jié)果顯示這種聯(lián)合治療對(duì)選定的患者具有潛在的治療效果。與西妥昔單抗和FOLFOX聯(lián)合治療應(yīng)用相關(guān)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ TAILOR腫瘤致病基因與正確治療基因解碼）的結(jié)果表明，所有相關(guān)的臨床目標(biāo)和終點(diǎn)均已達(dá)到，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX是批準(zhǔn)用于mCRC患者的有效的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。另外，一項(xiàng)腫瘤致病基因與正確治療基因解碼調(diào)查了在 FOLFOX 和西妥昔單抗中添加阿維單抗的治療效果，結(jié)果表明這種添加沒(méi)有特定的不良反應(yīng)。但是，在上述組合中添加阿維單抗并未達(dá)到其第一個(gè)終點(diǎn)，患者病情沒(méi)有顯著改善。

CAR-T細(xì)胞與化療的聯(lián)合應(yīng)用

看來(lái)，通過(guò)調(diào)節(jié)血液??白細(xì)胞的表型和豐度，化療可以促進(jìn)最有效的 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品的產(chǎn)生。此外，通過(guò)增加循環(huán) CD8+ T 淋巴細(xì)胞的活性并重建有效記憶細(xì)胞群，化療可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)反應(yīng)。然而，化療對(duì)其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞）的影響是有害的，有時(shí)會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥。此外，各種腫瘤致病基因與正確治療基因解碼的結(jié)果顯示，化療對(duì) TCD4 +細(xì)胞的影響尚無(wú)定論（圖 2) 。有趣的是，Bellone 等人發(fā)現(xiàn)，在每個(gè)療程的順鉑、吉西他濱和 5-氟尿嘧啶聯(lián)合化療（最多 4 個(gè)周期）后，TCD8 + 細(xì)胞誘導(dǎo)和自發(fā)釋放的 IFN-γ 與治療前值相比沒(méi)有變化，表明在整個(gè)治療過(guò)程中效應(yīng)功能得以保留。因此，在轉(zhuǎn)移 CAR-T 細(xì)胞之前使用化療似乎可以在體內(nèi)為這些細(xì)胞的活性提供適當(dāng)?shù)臈l件。然而，在結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)檢索文獻(xiàn)期間，直到 2023 年 3 月，沒(méi)有腫瘤致病基因與正確治療基因解碼同時(shí)使用化療藥物和 CAR-T 細(xì)胞治療結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)建議腫瘤致病基因與正確治療基因解碼人員也使用此方法治療 CRC，因?yàn)榛熆梢蕴岣呋?CAR-T 細(xì)胞治療的治療效率。

圖 2:CAR-T細(xì)胞與化療聯(lián)合治療提高療效的可能機(jī)制如圖所示，化療可以增加免疫細(xì)胞的募集，增加樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟，增加腫瘤部位免疫細(xì)胞的激活，減少免疫細(xì)胞的抑制反應(yīng)，從而增加CAR-T細(xì)胞的潛在治療功能。

結(jié)直腸癌基因檢測(cè)改進(jìn)免疫療法與化療的療效

正如許多文章中提到的，根據(jù)活躍在腫瘤治療領(lǐng)域的科學(xué)家的觀點(diǎn)，基于藥物的療法通常無(wú)法克服腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的復(fù)雜TME。至于化療，由于其副作用，藥物劑量越低，患者的健康狀況越好，副作用越少。正如《結(jié)直腸癌基因檢測(cè)改進(jìn)免疫療法與化療的療效》中討論的那樣，腫瘤使用不同的方法和途徑來(lái)克服抑制腫瘤生長(zhǎng)的各種檢查點(diǎn)。此外，許多腫瘤致病基因與正確治療基因解碼表明，在許多情況下，使用單一治療方法會(huì)導(dǎo)致腫瘤對(duì)該治療產(chǎn)生耐藥性。例如，癌細(xì)胞可以通過(guò)表達(dá)一些膜泵并產(chǎn)生對(duì)給定治療有耐藥性的新腫瘤細(xì)胞株來(lái)對(duì)化療藥物產(chǎn)生耐藥性。此外，使用針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的抗體（例如，抗PD-1抗體）可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面其他免疫檢查點(diǎn)的補(bǔ)償性表達(dá)（LAG-3表達(dá)）。因此，似乎同時(shí)針對(duì)與腫瘤誘導(dǎo)的生長(zhǎng)和免疫抑制相關(guān)的幾種不同機(jī)制的聯(lián)合治療可以對(duì)腫瘤的治療大有幫助。結(jié)直腸癌的正確治療基因信息支持團(tuán)隊(duì)知道，最終導(dǎo)致腫瘤根除的主要系統(tǒng)是免疫系統(tǒng)。因此，基于激活該系統(tǒng)更特異性地對(duì)抗腫瘤細(xì)胞的方法可以幫助更快地根除腫瘤。獲得正確治療并同時(shí)獲得適當(dāng)治療的方法之一是將免疫療法與化療一起使用。如第 6 節(jié)所述，在許多腫瘤致病基因與正確治療基因解碼中，這種組合的使用有助于改善患者的健康狀況。但值得注意的是，在某些情況下，聯(lián)合治療組和單獨(dú)化療治療組在患者病情改善方面沒(méi)有觀察到顯著變化。這些治療的關(guān)鍵點(diǎn)是，文獻(xiàn)中沒(méi)有觀察到化療和 CAR-T 細(xì)胞在結(jié)直腸癌中的聯(lián)合使用。雖然從理論上和臨床應(yīng)用中，這種組合在改善其他腫瘤患者的病情方面非常有效。似乎使用新的化合物，如小分子、化療和免疫療法，可以影響這種腫瘤治療。然而，需要更多的腫瘤致病基因與正確治療基因解碼來(lái)調(diào)查聯(lián)合治療的療效和安全性。