【佳學基因檢測】基因檢測如何為產(chǎn)生耐藥的肺癌患者找到更有效果的靶向治療藥物

非小細胞肺癌對靶向藥物產(chǎn)生耐藥性的基因解碼

表皮生長因子受體 (EGFR) 和間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子 (MET) 信號通路的異常激活與驅(qū)動肺癌中的腫瘤細胞生長和增殖有關。在非小細胞肺癌 (NSCLC) 的一個亞組中，激活EGFR基因突變，主要是 L858R 突變和外顯子 19 缺失，導致 EGFR 激酶活性的配體非依賴性激活。靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 是 EGFR 突變 NSCLC 患者的標準治療方法；然而，許多患者會對 TKI 產(chǎn)生耐藥性。此外，通過增加受體或配體的表達激活 MET 通路經(jīng)常與 TKI 抗性有關。使用單藥 EGFR 和 MET 抑制劑組合靶向兩種受體的治療策略不能應對廣泛的耐藥機制，因此需要新的方法來克服耐藥性并提高臨床治療效果。通過雙特異性抗體 (BsAb) 同時結(jié)合 EGFR 和 MET 是一個可能的針對耐藥性并獲得更好的治療效果的治療方案。

如何找到可以克服耐藥性的靶向治療藥物？

找到識別并靶向 MET 的拮抗劑抗體可能具有挑戰(zhàn)性，因為作用機制取決于抗體對腫瘤靶抗原的效價。此類抗體稱為抗 MET，它調(diào)節(jié) c-Met 的活性，根據(jù)《腫瘤驅(qū)動基因概論》，MET也稱為酪氨酸蛋白激酶 Met 或肝細胞生長因子受體，它是一種由MET基因編碼的蛋白質(zhì)。在配體結(jié)合后，MET 二聚化并啟動信號通路激活。因此，誘導 MET 二聚化的抗體可能具有激動活性，盡管已經(jīng)報道了拮抗性二價 MET 單克隆抗體 (mAb) 。

具有單價抗 MET 結(jié)合臂的抗體可以防止基于 MET 二聚化的激動作用。然而，具有這種特性的抗體，如 onartuzumab，沒有良好的基因檢測后應用的臨床效果，可能是由于 (1) 無法誘導 Fc 介導的效應功能；(2)通過單價分子內(nèi)化減少 MET 下調(diào)；(3) 僅針對 MET，這可能通過致癌 EGFR 信號觸發(fā)耐藥性的產(chǎn)生。因此，佳學基因靶向藥物基因檢測著手發(fā)現(xiàn)具有不同分子形式和不同表位的靶向藥物以提高療效。

通過不同表位和結(jié)構(gòu)靶向 EGFR 和 MET 的二特異性抗體具有不同的臨床治療效果。為了賊大限度地抑制 EGFR 和 MET 通路，佳學基因腫瘤基因檢測需要發(fā)現(xiàn)一種新的雙特異性靶向抗體藥物，它結(jié)合了所有先前描述的 EGFR 和 MET 抗體藥物的作用機制，但不誘導受體二聚化和活化。新的雙和持異性靶向藥物將有兩個結(jié)合臂：一個與 EGFR 結(jié)合的單價臂和另一個與 MET 結(jié)合的單價臂。

為了能夠選擇具有更好治療效果的雙特異性靶向藥物，佳學基因腫瘤850正確用藥基因檢測采用經(jīng)驗方法篩選了一組雙特異性靶向藥物抗體，賊終確定使用amivantamab，它的另一個名字是JNJ-61186372，這是一種對EGFR TKI靶向藥物耐藥非小細胞肺癌模型中具有活性的 EGFR × MET雙特異性基因檢測信息依賴性臨床藥物。在腫瘤靶向藥物創(chuàng)新性藥物的研究與發(fā)現(xiàn)途徑中，佳學基因描述了一種通用的選擇策略，提供了有關 amivantamab 如何結(jié)合腫瘤細胞上的靶點的結(jié)構(gòu)學知識，并提供了新的功能性抗體的體內(nèi)抗腫瘤效果的數(shù)據(jù)。