【佳學(xué)基因檢測(cè)】肺纖維化和肺氣腫基因檢測(cè)

肺纖維化與肺氣腫基因檢測(cè)：位點(diǎn)選擇及科學(xué)性

1. 基因檢測(cè)的背景

肺纖維化和肺氣腫（聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) ）的發(fā)生與多種遺傳因素有關(guān)?；驒z測(cè)有助于識(shí)別與這兩種疾病相關(guān)的遺傳變異，為疾病的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和個(gè)性化治療提供依據(jù)。

2. 關(guān)鍵遺傳位點(diǎn)

（1）端粒酶基因（TERT 和 TR）

科學(xué)性：端粒是染色體末端的保護(hù)結(jié)構(gòu)，其長(zhǎng)度的縮短與細(xì)胞老化和疾病發(fā)展密切相關(guān)。TERT和TR基因編碼端粒酶的核心成分，端粒酶負(fù)責(zé)維護(hù)端粒的長(zhǎng)度。突變或功能喪失可能導(dǎo)致端粒加速縮短，從而增加患病風(fēng)險(xiǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)：端粒加速磨損和端粒酶成分的突變與IPF的易感性增加有關(guān)，而端粒酶基因的有害突變也可能是聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。

（2）表面活性蛋白C（SP-C）基因

科學(xué)性：SP-C基因編碼表面活性蛋白C，參與肺泡表面活性物質(zhì)的合成和功能。該基因的突變已被證明是家族性間質(zhì)性肺炎的常見(jiàn)原因，與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的發(fā)病也有一定關(guān)聯(lián)。

研究發(fā)現(xiàn)：攜帶SP-C基因突變的患者不僅表現(xiàn)為毛玻璃影和隔壁增厚，還可能出現(xiàn)大囊腫。最近的研究表明，SFTPC突變可能導(dǎo)致聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 綜合征。

（3）ABCA3基因

科學(xué)性：ABCA3基因編碼一種與表面活性物質(zhì)代謝相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。該基因的突變與新生兒和兒童間質(zhì)性肺病相關(guān)，近期也與成人肺纖維化相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)：ABCA3基因突變導(dǎo)致的疾病在HRCT上表現(xiàn)為毛玻璃影和大的厚壁囊腫，并與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病理相關(guān)。

（4）TGF-β信號(hào)通路

科學(xué)性：TGF-β信號(hào)通路在組織修復(fù)和纖維化過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。異常的TGF-β信號(hào)傳遞可能促進(jìn)肺氣腫和纖維化的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)：TGF-β的過(guò)度表達(dá)在動(dòng)物模型中誘導(dǎo)肺纖維化，而TGF-β信號(hào)缺陷的模型小鼠會(huì)自發(fā)性地發(fā)展為肺氣腫。MMP-9和TGF-β1基因多態(tài)性也與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 相關(guān)。

（5）RAGE基因

科學(xué)性：晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）與多種肺部疾病相關(guān)，包括COPD和IPF。其突變可能影響肺組織的損傷修復(fù)機(jī)制。

研究發(fā)現(xiàn)：RAGE基因突變與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 及其他肺部疾病的發(fā)生有關(guān)。

3. 基因檢測(cè)的科學(xué)性與應(yīng)用

基因檢測(cè)的科學(xué)性體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

準(zhǔn)確性：基于已知的遺傳變異和生物學(xué)機(jī)制進(jìn)行檢測(cè)，提供對(duì)聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

預(yù)測(cè)性：通過(guò)識(shí)別與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 相關(guān)的基因突變，可以預(yù)測(cè)個(gè)體的疾病風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展。

個(gè)性化治療：檢測(cè)結(jié)果可以幫助制定個(gè)性化的治療計(jì)劃和預(yù)防措施。

基因檢測(cè)在聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 中的應(yīng)用還需考慮以下幾點(diǎn)：

遺傳異質(zhì)性：聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的遺傳背景復(fù)雜，不同人群中相關(guān)基因的突變頻率和影響可能不同。

環(huán)境因素：遺傳因素與環(huán)境暴露（如吸煙）共同作用，影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。

總之，基因檢測(cè)為肺纖維化和肺氣腫的早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及個(gè)性化治療提供了重要工具，但需要綜合考慮遺傳和環(huán)境因素，以實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的疾病管理。

肺纖維化和肺氣腫基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) ) 是一種新近才加入《呼吸系統(tǒng)及老年病的發(fā)病原因基因檢測(cè)》的綜合征。根據(jù)該基因檢測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) ) 指一個(gè)人同時(shí)存在間質(zhì)性肺纖維化和肺氣腫，并且經(jīng)常伴有肺動(dòng)脈高壓。這種使人衰弱的進(jìn)行性疾病常見(jiàn)于有長(zhǎng)期吸煙史的男性，表現(xiàn)為呼吸困難、肺容量正常和相反的氣體交換能力受損。該疾病的診斷基于計(jì)算機(jī)斷層掃描成像，顯示肺氣腫和間質(zhì)性纖維化在肺中共存，具有各種類(lèi)型和程度，位于肺的不同區(qū)域和彼此之間的多個(gè)相對(duì)位置。聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 死亡率高，迄今為止，尚無(wú)特定有效的治療方法。在《肺纖維化和肺氣腫基因檢測(cè)》中，肺部疾病致病基因鑒定項(xiàng)目組將總結(jié)有關(guān) 聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 臨床屬性和表現(xiàn)的當(dāng)前知識(shí)。此外，肺部疾病致病基因鑒定項(xiàng)目組將重點(diǎn)介紹該疾病的病理生理和病理組織學(xué)肺部現(xiàn)象以及疑似病因。最后，由于針對(duì)這種特殊肺部病理的臨床前研究很少，肺部疾病致病基因鑒定項(xiàng)目組將回顧現(xiàn)有的動(dòng)物研究并為開(kāi)發(fā) 聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 綜合征的其他體內(nèi)模型及基因檢測(cè)提供建議。

為什么要進(jìn)行肺纖維化和肺氣腫基因檢測(cè)？

聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 是一種逐漸受到認(rèn)可的進(jìn)展性肺部病理生理狀態(tài)。該病在男性中的發(fā)病率較高，目前缺乏特異性的治療方法，并且預(yù)后較差。該病的病理特征非常復(fù)雜，包括肺實(shí)質(zhì)的肺氣腫性破壞、彌漫性間質(zhì)纖維化、肺免疫細(xì)胞成分的變化、免疫調(diào)節(jié)因子的增加以及肺血管的顯著重塑。在同一肺部同時(shí)存在這種阻塞性和限制性改變，導(dǎo)致肺容量意外地保留，但氣體交換功能卻受到損害。盡管先前大量研究指出了同一肺部同時(shí)存在肺氣腫和纖維化及其獨(dú)特的生理后果，肺部疾病的基因檢測(cè)與基因解碼提出“聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) ”這一術(shù)語(yǔ)，并開(kāi)始將其作為一種不同于纖維化和肺氣腫的臨床疾病進(jìn)入基因檢測(cè)疾病分類(lèi)系統(tǒng)。至今，對(duì)該疾病的病因以及導(dǎo)致同一肺部對(duì)損傷產(chǎn)生兩種不同反應(yīng)的分子機(jī)制正通過(guò)基因解碼進(jìn)行明確，使得基因檢測(cè)得以進(jìn)行。然而，香煙煙霧和其他慢性環(huán)境暴露很可能與復(fù)雜的遺傳和發(fā)育因素相互作用，形成這種表型。此外，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 可能表現(xiàn)出各種不同的形態(tài)表型和進(jìn)展模式。在自身免疫成分較強(qiáng)的情況下，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的發(fā)病率較高，這促使人們假設(shè)免疫耐受性的喪失可能在此病理中發(fā)揮作用?！斗卫w維化和肺氣腫基因檢測(cè)》將概述聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)、合并癥和預(yù)后。此外，為了幫助臨床前研究的開(kāi)展，我們將重點(diǎn)關(guān)注已知的致病因素、組織病理學(xué)表現(xiàn)以及模擬這種復(fù)雜病理的動(dòng)物模型。

聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 是一種通過(guò)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）來(lái)診斷的綜合征，表現(xiàn)為肺氣腫和間質(zhì)性肺纖維化的并發(fā)癥。該綜合征的特征包括肺容量正常、氣體交換受損、肺動(dòng)脈高壓患病率高和生存率低。絕大多數(shù)聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 患者為男性，并且通常有重度吸煙史，其發(fā)病率明顯高于特發(fā)性肺纖維化（IPF）。幾乎所有患者都會(huì)出現(xiàn)勞力性呼吸困難，最新研究發(fā)現(xiàn)這種呼吸困難源于通氣效率低下，而非之前認(rèn)為的低氧血癥。該病的其他癥狀和體征包括咳嗽、杵狀指、雙側(cè)肺底濕啰音和聽(tīng)診時(shí)偶爾出現(xiàn)的哮鳴音。

無(wú)癥狀男性吸煙者中約有3.1%患有此病。在IPF患者中，不同群體報(bào)告的肺氣腫患病率為8%至61%。在伴有間質(zhì)性肺?。↖LD）的結(jié)締組織病（CTD）患者中，系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者的肺氣腫患病率為5%至18%，而類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者的肺氣腫患病率高達(dá)48%。這種廣泛的患病率范圍可以部分通過(guò)對(duì)肺氣腫和纖維化的聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 不同定義來(lái)解釋?zhuān)部赡芘c不同人群的吸煙習(xí)慣和遺傳易感性有關(guān)。

肺纖維化和肺氣腫的致病基因鑒定基因解碼

一些聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病例可能與遺傳因素有關(guān)。多種遺傳變異，尤其是那些涉及端粒維持系統(tǒng)和表面活性劑代謝的基因，與肺氣腫和/或纖維化的易感性有關(guān)。此外，后文描述的動(dòng)物模型研究揭示了幾個(gè)可能與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 發(fā)病機(jī)制相關(guān)的候選基因和信號(hào)通路，但這些與人類(lèi)疾病的相關(guān)性尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

端?？s短引起的細(xì)胞復(fù)制衰老是聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)有趣話題。端粒加速磨損和端粒酶成分的突變與IPF的易感性增加有關(guān)。實(shí)際上，IPF是端粒介導(dǎo)疾病的最常見(jiàn)表現(xiàn)，端粒和端粒酶基因突變可能解釋了三分之一的家族性IPF病例。類(lèi)似但不完全一致的報(bào)告顯示，COPD患者的端粒也會(huì)加速縮短，肺氣腫是吸煙者端粒綜合癥的復(fù)發(fā)性表現(xiàn)。因此，對(duì)于攜帶端粒酶基因TERT和TR有害突變的易感個(gè)體，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 可能是一個(gè)潛在的表型。值得注意的是，所有報(bào)道的聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病例均發(fā)生在攜帶端粒酶成分突變的家族中，這些患者通常都是吸煙者，而非吸煙者則更容易單獨(dú)患上纖維化。這一現(xiàn)象表明，環(huán)境暴露以及可能的共同暴露在遺傳易感個(gè)體的聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 發(fā)展中具有重要作用。有趣的是，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶更高聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 易感性的TERT多態(tài)性與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，但與COPD無(wú)關(guān)。此外，近期的一些研究表明，除了端粒酶核心成分突變之外，端粒縮短也是部分患者聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 易感性的相關(guān)機(jī)制。例如，致病基因鑒定基解碼的研究發(fā)現(xiàn)，RNA生物合成因子NAF1的功能喪失突變會(huì)導(dǎo)致端?？s短，使攜帶者易患聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 。同樣，其他致病基因鑒定基因解碼團(tuán)隊(duì)聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 易感性與編碼橋粒斑蛋白的DSP基因多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)，橋粒斑蛋白是一種最近與端粒維持相關(guān)的蛋白質(zhì)。

編碼表面活性蛋白C（SP-C）的基因突變已被鑒定為家族性間質(zhì)性肺炎的常見(jiàn)原因。有趣的是，除了毛玻璃影和隔壁增厚之外，攜帶該基因突變的患者在HRCT掃描中還發(fā)現(xiàn)了多個(gè)大囊腫。更新的基因解碼證據(jù)證據(jù)表明，SFTPC突變可導(dǎo)致聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 綜合征，即使在非吸煙者中也是如此。同樣，ABCA3（一種編碼與表面活性物質(zhì)代謝密切相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因）的突變與新生兒和兒童ILD有關(guān)，最近又與成人肺纖維化相關(guān)。由此產(chǎn)生的疾病在HRCT上表現(xiàn)為毛玻璃影和大的厚壁囊腫。同時(shí)，有兩項(xiàng)研究報(bào)告稱(chēng)，該基因突變也會(huì)導(dǎo)致聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病理，證實(shí)了表面活性劑代謝在聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 中的作用。

TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用，而這一過(guò)程的失調(diào)是肺氣腫和纖維化的共同特點(diǎn)[139]。在嚙齒動(dòng)物模型中，TGF-β的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致肺纖維化，而TGF-β信號(hào)傳遞缺陷的小鼠會(huì)自發(fā)發(fā)展為肺氣腫，這可能通過(guò)MMP-9的上調(diào)實(shí)現(xiàn)。對(duì)MMP-9和TGF-β1基因多態(tài)性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 患者的MMP-9啟動(dòng)子（C-1562T）中的T等位基因頻率高于IPF患者，這與肺氣腫組觀察到的頻率相當(dāng)[142]。有趣的是，Rogliani及其同事報(bào)告稱(chēng)，肺氣腫/UIP中的肺實(shí)質(zhì)破壞區(qū)域的間質(zhì)成纖維細(xì)胞表達(dá)MMP-2、-7、-9和膜型（MT）-1-MMP，其表達(dá)強(qiáng)度雖然可變但高于肺氣腫中的強(qiáng)度，這表明這些蛋白酶可能在加速聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 患者肺氣腫的破壞和重塑過(guò)程中發(fā)揮作用[53]。關(guān)于TGF-β多態(tài)性，Xu等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 組與其他兩組之間的TGF-β基因型分布沒(méi)有顯著差異，盡管IPF與肺氣腫患者之間存在差異，T869C中TGF-β1的T等位基因頻率在肺氣腫患者中高于IPF患者[142]。盡管研究TGF-β信號(hào)級(jí)聯(lián)其他成分的多態(tài)性在聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 易感性背景下可能很有趣，但據(jù)我們所知，迄今為止尚未進(jìn)行此類(lèi)研究。

除了影響端粒酶復(fù)合物成分、表面活性物質(zhì)代謝和TGF-β信號(hào)的突變外，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 還與編碼晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）的基因突變有關(guān)，而這種基因突變以前也與其他肺部疾病有關(guān)，包括COPD和IPF。脯氨酰脯氨酰酶缺乏癥是一種臨床上異質(zhì)性疾病，可能在與有害環(huán)境因素結(jié)合時(shí)，導(dǎo)致肺纖維化和肺氣腫的發(fā)展。最后，臨床前動(dòng)物模型研究產(chǎn)生了幾個(gè)可能與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病理相關(guān)的候選基因和通路。例如，編碼TNF-α和白細(xì)胞介素（IL）-13的基因，其過(guò)表達(dá)會(huì)在小鼠中誘導(dǎo)聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 樣表型。然而，人們對(duì)這些基因在人體疾病中的作用知之甚少。TNF-α多態(tài)性與COPD易感性增加以及不同形式的間質(zhì)性纖維化相關(guān)。值得注意的是，TNF-308 A等位基因是COPD和IPF的風(fēng)險(xiǎn)因素，IL-13基因的rs1800925 T等位基因與IPF患者患COPD的風(fēng)險(xiǎn)增加和肺功能惡化有關(guān)。未來(lái)需要研究這些基因變異與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病理的相關(guān)性。