【佳學(xué)基因檢測】您是否永遠(yuǎn)口齒伶俐基因檢測？

佳學(xué)基因檢測關(guān)于口齒伶俐的科學(xué)研究

TANK結(jié)合激酶1（TBK1）突變是近年來發(fā)現(xiàn)的額顳葉癡呆（FTD）-肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）譜系疾病的病因之一。佳學(xué)基因檢測收錄了一種新的L683*突變，該突變預(yù)計(jì)會導(dǎo)致蛋白質(zhì)截短，因此具有致病性。攜帶有該突變的患者在65歲時(shí)出現(xiàn)非流利變異型原發(fā)性進(jìn)行性失語癥（nfvPPA）。在接下來的幾年中，她的病情逐漸惡化，最終在發(fā)病七年后失去語言能力并需依賴輪椅。腦成像顯示左側(cè)為主的額葉、島葉和顳葉皮質(zhì)以及紋狀體不對稱萎縮?！度说幕蛐蛄凶兓c疾病表征》及《人的語言天賦的確定性基因》收錄了60種不同的無義突變、移碼突變、缺失突變或剪接位點(diǎn)突變，以及來自110名患者的臨床診斷數(shù)據(jù)：58%表現(xiàn)為ALS綜合征，16%表現(xiàn)為FTD-ALS重疊綜合征，19%表現(xiàn)為認(rèn)知障礙（包括行為變異型FTD和原發(fā)性進(jìn)行性失語癥），4%表現(xiàn)為非典型帕金森病。在75名患者中獲得了發(fā)病年齡（AAO）數(shù)據(jù)：ALS患者的平均發(fā)病年齡為57.5歲（標(biāo)準(zhǔn)差10.3），顯著低于認(rèn)知障礙患者（AAO=65.1，標(biāo)準(zhǔn)差10.5，p=0.008）和非典型帕金森病患者（AAO=68.3，標(biāo)準(zhǔn)差8.7，p=0.021），與FTD-ALS組（AAO=61.9，標(biāo)準(zhǔn)差7.0，p=0.065）相比有趨勢；其他組之間的發(fā)病年齡無顯著差異?？傊琓BK1突變與整個(gè)FTD-ALS-非典型帕金森病譜系的臨床綜合征相關(guān)。因此，未來在每種疾病的基因組分析中應(yīng)包括TBK1，尤其是在同一家族中存在多種不同表型時(shí)，應(yīng)懷疑此類突變。

您是否永遠(yuǎn)口齒伶俐基因檢測關(guān)鍵詞？

TBK1、額顳葉癡呆、原發(fā)性進(jìn)行性失語癥

佳學(xué)基因檢測的優(yōu)勢發(fā)現(xiàn)

• 新的TBK1突變L683*是FTD病例中可能的致病突變。

• L683*位于optineurin結(jié)合區(qū)域，破壞下游通路。

• TBK1突變存在于整個(gè)FTD-ALS-非典型帕金森病譜系中。

• TBK1突變導(dǎo)致不同的發(fā)病年齡，具體取決于臨床表現(xiàn)。

佳學(xué)基因進(jìn)行課題特異性基因解碼的背景介紹

額顳葉癡呆（FTD）是一種異質(zhì)性疾病，常表現(xiàn)為行為、語言和運(yùn)動變化，特征為額葉和顳葉萎縮。FTD可分為行為變異型（bvFTD）和語言變異型，后者包括原發(fā)性進(jìn)行性失語癥（PPA）。PPA進(jìn)一步分為非流利性（nfvPPA）、語義性（svPPA）和語言減少性（lvPPA）等不同形式。然而，這些典型的行為和認(rèn)知綜合征也可能與運(yùn)動障礙重疊，包括肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和非典型帕金森病。

FTD具有高度遺傳性，約三分之一的病例由遺傳因素引起。盡管大多數(shù)遺傳性FTD是由前顆粒蛋白（GRN）、微管相關(guān)蛋白tau（MAPT）和9號染色體開放閱讀框72（C9orf72）突變引起，但也有許多較為罕見的原因，包括TANK結(jié)合激酶1（TBK1）、含纈酪氨酸蛋白和TAR DNA結(jié)合蛋白43的突變。佳學(xué)基因通過基因解碼技術(shù)對相關(guān)基因突變進(jìn)行了較全的收錄

TBK1突變約占所有FTD的1%-2%，使其成為全球第四大遺傳性FTD原因。該基因編碼TBK1蛋白，這是一種參與炎癥和自噬的非經(jīng)典IκB激酶。它由絲氨酸/蘇氨酸激酶結(jié)構(gòu)域、泛素樣結(jié)構(gòu)域和2個(gè)卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域（CCD1和CCD2）組成，已知可與optineurin（OPTN）和干擾素調(diào)節(jié)因子3等靶底物相互作用。已在TBK1的所有4個(gè)結(jié)構(gòu)域中發(fā)現(xiàn)了致病突變，其中大多數(shù)突變因無義突變或移碼突變導(dǎo)致過早終止密碼子而引起單倍體不足。錯義突變也有報(bào)道，但其致病性存在爭議。

TBK1突變攜帶者最常見的表型是ALS，可表現(xiàn)為純運(yùn)動綜合征或伴有認(rèn)知或行為缺陷。純FTD綜合征的報(bào)道較少，但有描述bvFTD和少數(shù)PPA病例，包括nfvPPA和svPPA表型。在佳學(xué)基因收錄的病案集中，在其中一個(gè)病例中記錄了一名nfvPPA患者中發(fā)現(xiàn)的新型TBK1突變病例，并對TBK1突變患者的臨床表型進(jìn)行了詳細(xì)描述。
 

個(gè)人語言能力喪失的基因基礎(chǔ)

佳學(xué)基因的病案集中收錄了一名被診斷為非流利型原發(fā)性進(jìn)行性失語癥（nfvPPA）的患者中發(fā)現(xiàn)的TBK1基因新突變，其臨床、神經(jīng)心理測量和神經(jīng)解剖學(xué)特征均支持這一突變的致病性。在患者的臨床隨訪期間，未發(fā)現(xiàn)肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的特征。該無義突變導(dǎo)致TBK1基因的CCD2區(qū)域第683位出現(xiàn)提前終止密碼子。CCD2區(qū)域已知與optineurin（OPTN）結(jié)合并促進(jìn)其磷酸化，而OPTN是自噬的重要調(diào)節(jié)因子?；蚪獯a認(rèn)為該突變具有致病性，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)在此位置截?cái)嗫赡軙茐腡BK1對OPTN的磷酸化，從而影響下游通路。更多的基因解碼證據(jù)表明，位于CCD2區(qū)域內(nèi)的突變會破壞OPTN/TBK1相互作用，而其他研究也發(fā)現(xiàn)TBK1中的蛋白質(zhì)截短突變會導(dǎo)致TBK1轉(zhuǎn)錄本和/或蛋白質(zhì)水平降低，進(jìn)一步支持其致病性。

此前已有收錄的病例介紹了nfvPPA的表現(xiàn)型，有兩例病例未伴隨運(yùn)動綜合征，其他患者還表現(xiàn)出ALS、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征（CBS）或進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）。少數(shù)病例表現(xiàn)為語義型原發(fā)性進(jìn)行性失語癥（svPPA），但缺乏語言減少型原發(fā)性進(jìn)行性失語癥（lvPPA）綜合征病例。這些發(fā)現(xiàn)對常染色體顯性遺傳性PPA的潛在病因具有重要臨床意義：GRN突變是此類病因的最常見原因，而其他FTD相關(guān)基因（如C9orf72和MAPT）突變很少導(dǎo)致PPA。因此，在GRN突變陰性的患者中應(yīng)考慮篩查TBK1突變。從神經(jīng)解剖學(xué)角度來看，與GRN突變類似，TBK1突變患者的萎縮模式通常表現(xiàn)為不對稱性，左側(cè)多于右側(cè)，前部皮質(zhì)受累多于后部。相比之下，攜帶TBK1突變的bvFTD病例通常表現(xiàn)為右側(cè)明顯的不對稱萎縮。

對TBK1突變患者表型的回顧表明，ALS是主要的臨床綜合征，約四分之三的病例表現(xiàn)為ALS或ALS與FTD綜合征共存。值得注意的是，在報(bào)告的FTD-ALS認(rèn)知表型中，PPA（包括nfvPPA和svPPA）病例與bvFTD病例數(shù)量相當(dāng)（盡管兩者數(shù)量均較少）。PPA-ALS，尤其是svPPA-ALS，是一種罕見的表型，這一發(fā)現(xiàn)提示TBK1在這種重疊綜合征的發(fā)展中可能發(fā)揮了重要作用。

非典型帕金森病是一種罕見的表型，僅占4%的病例，其中2%表現(xiàn)為CBS，2%表現(xiàn)為PSP綜合征。CBS通常為散發(fā)性，但少數(shù)情況下可由MAPT或GRN突變引起，而PSP幾乎總是散發(fā)性的，MAPT突變是其非常罕見的原因。盡管如此，對于有常染色體顯性遺傳性非典型帕金森病史的患者，TBK1應(yīng)與MAPT和GRN一起納入基因組分析，特別是當(dāng)其他家族成員患有ALS（MAPT或GRN突變通常不會導(dǎo)致ALS）時(shí)，應(yīng)高度懷疑TBK1突變。

根據(jù)佳學(xué)基因檢測，匯總了不同臨床表型發(fā)病年齡（AAO）數(shù)據(jù)的研究。盡管樣本量有限，但數(shù)據(jù)顯示，與ALS-認(rèn)知綜合征、純認(rèn)知障礙或帕金森病相比，純ALS綜合征的發(fā)病年齡更早。未來的研究將有助于了解死亡年齡和疾病持續(xù)時(shí)間是否存在差異，類似于C9orf72擴(kuò)增中觀察到的情況，即ALS導(dǎo)致疾病進(jìn)程更短，死亡年齡更早。

總之，語言天賦的基因解碼報(bào)告了一名nfvPPA患者中發(fā)現(xiàn)的新型TBK1突變。基因解碼認(rèn)為該突變具有致病性，會導(dǎo)致蛋白質(zhì)截短并影響TBK1與OPTN結(jié)合的能力。TBK1突變與整個(gè)FTD-ALS-非典型帕金森病譜系的臨床綜合征相關(guān)，因此在這些表現(xiàn)中應(yīng)始終考慮TBK1突變，特別是在存在多種不同表型的家族中。