【佳學基因檢測】精神類疾病的基因解碼基因檢測

克雷佩林二分法（Kraepelinian dichotomy）歷史上對于區(qū)分精神病性疾病和情感性疾病的重要性是無可爭議的。然而，現(xiàn)代的遺傳學研究則支持了一種更加細致的觀點，認為情緒障礙與精神病性障礙之間存在譜系關(guān)系。情緒障礙與精神病性障礙的共病現(xiàn)象很常見，且常常會出現(xiàn)從重度抑郁癥（MDD）轉(zhuǎn)變?yōu)殡p相情感障礙（BD）或精神分裂癥（SCZ）的診斷轉(zhuǎn)換。關(guān)于這些障礙之間的基因重疊的證據(jù)，包括家族聚集現(xiàn)象和通過常見單核苷酸多態(tài)性（SNP）估算的中高程度的遺傳相關(guān)性，例如，SCZ與BD的遺傳相關(guān)系數(shù)為0.68，MDD與BD為0.44，MDD與SCZ為0.32。一項近期的研究發(fā)現(xiàn)，情緒障礙與精神病性精神病學特征的兩種跨診斷基因易感性之間有中等相關(guān)性（0.42）。此外，具有情緒和精神病癥狀的特定臨床診斷，如精神性MDD，對于闡明這一譜系的復雜性具有重要意義。

精神性MDD是重度抑郁癥的一個獨特亞型，特點是嚴重的抑郁癥狀和精神病性特征，如妄想或幻覺，這些癥狀僅在情緒發(fā)作期間出現(xiàn)。盡管其臨床意義重大，但由于精神性MDD的罕見性（終生患病率不到1%），佳學基因檢測對于其遺傳基礎(chǔ)的理解仍然有限。以往的遺傳研究，通常病例數(shù)少于500例，未能得出關(guān)于家族聚集和共聚集的結(jié)論。一項雙胞胎研究估計了約200對雙胞胎的遺傳度。最近的研究使用注冊數(shù)據(jù)表明，精神性MDD與重度抑郁癥在家族遺傳風險評分方面相似，但與雙相情感障礙和精神分裂癥相比，精神性MDD的遺傳風險評分較高。這些發(fā)現(xiàn)促使當前研究進一步探討情緒障礙和精神病性障礙與精神性MDD之間的遺傳關(guān)聯(lián)。

佳學基因解碼利用來自瑞典和丹麥的全國性注冊數(shù)據(jù)，分析了超過1萬例精神性MDD病例，旨在研究精神性MDD的遺傳基礎(chǔ)，并量化其與其他精神障礙，特別是情緒-精神病譜系內(nèi)障礙的遺傳重疊。此外，佳學基因檢測還從英國生物庫和瑞典臨床隊列中識別了約3萬例已基因分型的MDD病例，進一步探討了導致MDD患者發(fā)展為精神性MDD的遺傳風險因素。
 

方法

佳學基因檢測應(yīng)用了多種統(tǒng)計方法來分析不同的數(shù)據(jù)來源（見表1）。佳學基因檢測從瑞典和丹麥的家系信息中估算了以下內(nèi)容：1）精神性MDD的家族聚集，2）精神性MDD與其他精神障礙的家族共聚集，3）家系遺傳度，4）與其他精神障礙的遺傳相關(guān)性。在英國生物庫和瑞典臨床隊列的基因型數(shù)據(jù)中，佳學基因檢測通過多基因風險評分（PRS）比較了精神性MDD和非精神性MDD病例的常見變異負擔。

表格1.分析概覽

注：
MDD：重度抑郁癥，SCZ：精神分裂癥，PRS：多基因風險評分，OR：比值比，PREFECT：電休克治療預測因子
 

數(shù)據(jù)與人群

注冊數(shù)據(jù)

為了進行家系分析，佳學基因檢測使用了瑞典和丹麥的類似全國性注冊數(shù)據(jù)。通過國家患者注冊（NPR）中的住院和門診記錄，識別出重度抑郁癥（MDD）及其他精神障礙的個體。佳學基因檢測選擇了類似的出生隊列，瑞典為1958年至1993年，丹麥為1958年至1996年，跟蹤至2013年底和2016年底，分別在兩個國家進行。佳學基因檢測使用死亡原因登記和總?cè)丝诘怯?，以排除?0歲之前死亡或遷移的個體，從而確保適當?shù)碾S訪。通過多代注冊，佳學基因檢測根據(jù)生物學父母的個人識別號碼識別出了兄弟姐妹。為了減少出生年份間臨床診斷差異帶來的隊列效應(yīng)，佳學基因檢測排除了出生相隔超過十年的兄弟姐妹對。

基因型數(shù)據(jù)

在多基因風險評分（PRS）分析中，佳學基因檢測使用了來自英國生物庫和PREFECT研究的歐洲血統(tǒng)個體的基因型數(shù)據(jù)。英國生物庫招募了超過50萬名年齡在37至73歲之間的英國成年人，基因型數(shù)據(jù)在質(zhì)量控制和填補后可用。PREFECT研究包括了2013年至2017年期間接受電休克治療（ECT）并在瑞典國家ECT質(zhì)量登記中注冊的2904名個體。DNA樣本從血液中提取，并使用Illumina GSA-MD陣列（v1）進行基因分型。

表型

佳學基因檢測使用ICD編碼定義了精神障礙（見eTables S1和S2）。MDD病例被定義為在注冊和PREFECT數(shù)據(jù)中接受過任何MDD診斷的住院或門診患者。在英國生物庫數(shù)據(jù)中，MDD通過住院醫(yī)院記錄中的診斷進行定義。在MDD病例中，佳學基因檢測通過至少有一次精神性MDD診斷（ICD-10編碼F32.3或F33.3）來識別精神性MDD。佳學基因檢測沒有排除BD、SCZ或精神分裂癥樣障礙（SAD）的專家診斷，因為排除這些病例會限制對診斷轉(zhuǎn)換的研究，這對于表型特征的分析至關(guān)重要。非精神性MDD包括沒有任何精神性MDD診斷的個體。

作為敏感性分析，佳學基因檢測采用了與之前研究相同的精神性MDD限制性定義，排除了所有MDD病例中的BD，并進一步排除了精神性MDD病例中的SCZ和SAD，以減少BD、SCZ或SAD的影響。

統(tǒng)計分析

佳學基因檢測通過描述在精神性MDD和非精神性MDD組中，診斷為精神分裂癥（SCZ/SAD）、雙相情感障礙（BD）或其他非情感性精神病性障礙（即ICD-10編碼F2，排除F20、F25以及等效ICD-8/9編碼）的人群百分比，來研究精神性MDD及其與情緒-精神病障礙的關(guān)系。還描述了每組中接受抗精神病藥物（ATC編碼N05A）和電休克治療（ECT）（手術(shù)編碼9218，V9218，DA006，DA024，DA025）的比例。
 

家族聚集與共聚集

佳學基因檢測研究了精神性MDD的家族聚集及其與MDD、精神分裂癥/情感性精神病（SCZ/SAD）、雙相情感障礙（BD）以及所有精神病性障礙的共聚集。對于每種類型的親屬（全同胞、半同胞和表親），佳學基因檢測計算了如果患有精神性MDD的先證者與沒有精神性MDD的先證者相比，親屬患精神性MDD（聚集）或其他障礙（共聚集）的比值比（OR）。通過使用廣義估計方程（gee()函數(shù)，R drgee包）對性別和出生年份進行調(diào)整，估計了OR值。為了考慮由于包括所有親屬對而導致的觀察值之間的非獨立性，佳學基因檢測通過在模型中將家庭作為聚類來估算穩(wěn)健標準誤差（SE）（見eMethods 3）。為糾正多重檢驗問題，佳學基因檢測使用了Bonferroni校正，將p值閾值調(diào)整為0.05/檢驗數(shù)量。

家系遺傳度（h2）與遺傳相關(guān)性（rg）

佳學基因檢測應(yīng)用結(jié)構(gòu)方程模型（R OpenMx 2.19.8）估算遺傳度（h2）和遺傳相關(guān)性（rg）。為了最大化一致病例對的數(shù)量，佳學基因檢測對全同胞和表親進行了對比，這是佳學基因檢測人群中親屬對的主要類型。使用方差和協(xié)方差矩陣估算加性遺傳（A）、共享環(huán)境（C）和獨特環(huán)境（E）。所有模型都假設(shè)沒有基因和環(huán)境效應(yīng)之間的交互作用。假設(shè)全同胞共享50%的A和100%的C，而表親則共享12.5%的A和沒有C。使用Bootstrap重抽樣方法（1000次重復）估算SE。對于h2，佳學基因檢測使用加權(quán)最小二乘法（WLS）擬合ACE和AE模型，并將AE模型作為主要結(jié)果呈現(xiàn)。對于非互斥特征（即一個人可以同時具備兩個特征）的遺傳相關(guān)性（rg），佳學基因檢測擬合了類似的ACE和AE模型，并使用卡方檢驗比較模型的擬合度。對于互斥特征（例如，精神性與非精神性MDD）的遺傳相關(guān)性，佳學基因檢測使用最大似然（ML）估計量，并使用似然比檢驗比較模型的擬合度（見eMethods 4）。

多基因風險評分（PRS）

佳學基因檢測在英國生物庫和PREFECT樣本中，使用最新的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）匯總統(tǒng)計計算了MDD、SCZ、BD、BD I型和II型的PRS。為了避免發(fā)現(xiàn)GWAS與目標樣本之間的潛在樣本重疊，佳學基因檢測排除了發(fā)現(xiàn)GWAS中相關(guān)的種群（見eTable S3）。佳學基因檢測進一步篩選了重復的SNPs、稀有變異（MAF < 0.01）、低質(zhì)量的填補SNPs（如果有，INFO評分<0.9），并移除了主要組織相容性復合體區(qū)域（chr6:28–34 Mb）。佳學基因檢測使用GCTB中的SBayesR重新調(diào)整SNP效應(yīng)，同時考慮連鎖不平衡，然后使用PLINK 2.0計算PRS。每個PRS在分析前進行了標準化。在邏輯回歸模型中，佳學基因檢測估算了每個標準差（SD）PRS增加所關(guān)聯(lián)的OR，并對性別、數(shù)據(jù)收集時的年齡和前五個基因主成分進行了調(diào)整。佳學基因檢測運行了單變量模型（即分別測試每個PRS）和多變量模型（即在一個模型中相互調(diào)整PRS）。
 

元分析

每個數(shù)據(jù)集的估算值隨后使用固定效應(yīng)模型進行元分析（見eMethods 6）。元分析結(jié)果作為主要發(fā)現(xiàn)報告在正文中。

敏感性分析

佳學基因檢測進行了幾項敏感性分析，采用了限制性定義的精神性MDD（見表型部分），包括在瑞典樣本中的遺傳度和遺傳相關(guān)性估算，以及在所有基因分型樣本中的PRS關(guān)聯(lián)分析。此外，佳學基因檢測還在英國生物庫中對嚴重MDD病例進行了敏感性分析（即比較精神性MDD [F32.3/F33.3]與嚴重非精神性MDD [F32.2/F33.2]）。
 

結(jié)果

佳學基因檢測納入了來自瑞典和丹麥的超過510萬名個體（表2），其中49%為女性，隨訪結(jié)束時年齡范圍為20至59歲。瑞典的?？浦委烳DD患病率為5.5%，丹麥為4.5%。佳學基因檢測共識別出10,172例精神性MDD病例（瑞典為3.3%的MDD病例，丹麥為5.2%），兩國的總體患病率約為0.2%（表2，eTable S4a）。在PREFECT和UK-Biobank的基因分型隊列中，佳學基因檢測共識別出29,285例MDD和1,288例精神性MDD。由于精神性MDD是接受電休克治療（ECT）的適應(yīng)癥，PREFECT中的精神性MDD比例遠高于其他隊列。

表2. 樣本大小和人群特征

注釋：

• MDD：重性抑郁癥
• SD：標準差
• PREFECT：電休克治療預測因素研究
• ECT：電休克治療
• ICD：國際疾病分類

a：占所有MDD ICD 10病例的比例。
b：僅使用ICD 10編碼定義。

佳學基因檢測在瑞典和丹麥人群中研究了精神性MDD的表型。大多數(shù)病例沒有SCZ/SAD、BD或其他精神性疾病的終生診斷。少部分病例在首次MDD診斷之前已經(jīng)有這些其他診斷。與非精神性MDD相比，佳學基因檢測發(fā)現(xiàn)精神性MDD轉(zhuǎn)為SCZ/SAD（15.9%）、BD（17.4%）和其他精神性疾病（21.9%）的比例較高（圖1，eTable S4b）。在治療方面（僅瑞典數(shù)據(jù)），精神性MDD患者使用抗精神病藥物的概率是非精神性MDD患者的三倍（分別為73.86%和23.92%），并且接受電休克治療的比例顯著更高（14.65%對1.86%）。

圖1：精神性/非精神性重性抑郁癥（MDD）與其他精神性疾病之間的轉(zhuǎn)換。Sankey圖展示了在首次MDD診斷之前和之后，分別為精神性和非精神性MDD群體中，診斷為雙相障礙、精神分裂癥/情感性精神分裂癥和其他精神性疾病（不包括BD/SCZ/SAD）的個體比例。鏈接的寬度表示這些精神性疾病在精神性/非精神性MDD群體中的比例。各組之間是非互斥的。BD：雙相障礙，SCZ/SAD：精神分裂癥/情感性精神分裂癥，精神性疾?。壕裾系K。

精神性重性抑郁癥在家庭內(nèi)聚集，并與其他精神性特征共聚集

佳學基因檢測提取了2,574,835對全兄妹、512,084對半兄妹和6,326,866對表親（相符/不相符的配對數(shù)見eTable S5）。分析分別針對瑞典和丹麥的數(shù)據(jù)進行，結(jié)果普遍得到相似的估計值（見eTables S6和S7）。精神性重性抑郁癥在家庭內(nèi)聚集，意味著患有精神性重性抑郁癥的個體的親屬患相同病癥的風險較高。家庭風險隨著遺傳關(guān)系的親密程度而增加：表親的比值比（OR）為1.33（95% CI = 0.92–1.92），半兄妹為2.88（95% CI = 1.69–4.90），全兄妹為3.97（95% CI = 3.07–5.13），提示存在遺傳影響。對于全兄妹和半兄妹，精神性重性抑郁癥的OR幾乎是所有MDD的兩倍（經(jīng)過Bonferroni修正后的p值 < 0.017）（圖2a；eTable S6）。

圖2：家庭風險

a. 精神性重性抑郁癥（MDD）與所有重性抑郁癥（MDD）的家庭聚集；
b. 精神性重性抑郁癥與MDD、精神分裂癥/分裂情感性障礙（SCZ/SAD）、雙相情感障礙（BD）以及所有精神障礙在家庭內(nèi)的共聚集，分別針對全兄妹、半兄妹和表親。
條形圖和點表示比值比（OR），誤差條表示估計值的95%置信區(qū)間（CI）。顏色代表兄妹類型。結(jié)合瑞典和丹麥的元分析結(jié)果。
MDD: 重性抑郁癥，SCZ/SAD: 精神分裂癥/分裂情感性障礙，BD: 雙相情感障礙，F(xiàn)S: 全兄妹，HS: 半兄妹，CS: 表親。
 

佳學基因檢測觀察到精神性重性抑郁癥（MDD）與其他精神障礙（包括MDD、精神分裂癥/分裂情感性障礙（SCZ/SAD）、雙相情感障礙（BD）以及所有精神障礙）之間存在家庭共聚集現(xiàn)象?；加芯裥訫DD的個體的親屬患所有研究中的障礙的風險顯著增加，且隨著遺傳關(guān)系的親近，風險逐漸增加（表親的OR范圍為1.18至1.41，半兄妹為1.45至1.76，全兄妹為2.32至3.01），這也表明這些共聚集現(xiàn)象受遺傳影響（圖2b，eTable S7）。

精神性MDD與精神分裂癥或分裂情感性障礙具有較高的遺傳相關(guān)性

佳學基因檢測通過對比全兄妹和表親來估算遺傳度和遺傳相關(guān)性（eTable S8中的組內(nèi)相關(guān)性）。從ACE模型估算的共同環(huán)境成分（C）在瑞典（0.02%，p值 = 0.998，測試C = 0）和丹麥（3.59%，p值 = 0.824，測試C = 0）數(shù)據(jù)中均未顯著不同于零。精神性MDD的遺傳度（h2）通過AE模型估算為30.17%（95% CI 23.53–36.80%），低于所有MDD的遺傳度（40.05%，95% CI 39.12–40.99%）；然而，國家特定估算中存在異質(zhì)性（eTable S9和S10）。在敏感性分析中，佳學基因檢測發(fā)現(xiàn)對限制性定義的h2較低（22.92%，95% CI 7.53–35.58%）。由于觀察到的配對病例較少，置信區(qū)間與主定義重疊，但較寬（eTable S16和S17）。

為了評估情緒-精神障礙譜系內(nèi)不同障礙之間的遺傳相關(guān)性（rg），佳學基因檢測估算了精神性與非精神性MDD之間的遺傳相關(guān)性，以及它們與SCZ/SAD和BD的遺傳相關(guān)性。佳學基因檢測將這些估算與已知的SCZ/SAD與BD之間的遺傳相關(guān)性（0.53）進行對比。精神性和非精神性MDD之間的遺傳相關(guān)性很高，但與1不同（0.82，95% CI 0.73–0.92，p值 = 1.66∗10−4，測試rg = 1）。精神性MDD與SCZ/SAD（0.67，95% CI 0.55–0.79）和BD（0.64，95% CI 0.41–0.86）具有中到高的遺傳相關(guān)性。與非精神性MDD相比，精神性MDD與SCZ/SAD的遺傳相關(guān)性顯著較高（0.67對0.46，p值 = 7.55∗10−4），而與BD的遺傳相關(guān)性則更為相似（0.64對0.70，p值 = 0.06）（圖3a，eTable S11和S13）。這些結(jié)果在排除BD和SCZ/SAD的精神性MDD限制性定義中也類似（eTable S18）。例如，精神性MDD和非精神性MDD與SCZ/SAD的遺傳相關(guān)性分別為0.62和0.39。限制性定義下，精神性MDD與BD的遺傳相關(guān)性較低，盡管置信區(qū)間較大（0.37，95% CI = 0.14–1.00）。

圖3：精神性MDD與其他精神特征之間的遺傳相關(guān)性。

a. 精神性與非精神性MDD之間的遺傳相關(guān)性，以及它們與精神分裂癥和雙相情感障礙的相關(guān)性。與精神分裂癥/分裂情感性障礙和雙相情感障礙的遺傳相關(guān)性。箭頭的顏色和寬度表示估計值的大小。
b. 與其他精神特征的遺傳相關(guān)性。與其他精神特征的遺傳相關(guān)性。彩色形狀表示點估計，誤差條表示95%置信區(qū)間。估算結(jié)果來自AE模型，95%置信區(qū)間來自Bootstrap重采樣分析（1000次重復）。
MDD：重性抑郁癥，SCZ/SAD：精神分裂癥/分裂情感性障礙，BD：雙相情感障礙，OCD：強迫癥，PTSD：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，ASD：自閉癥譜系障礙，ADHD：注意力缺陷多動障礙。

接下來，佳學基因檢測估算了精神性MDD與其他精神障礙的遺傳相關(guān)性（rg），并將其與所有MDD（>95%為非精神性MDD）、精神分裂癥/分裂情感性障礙（SCZ/SAD）和雙相情感障礙（BD）的相應(yīng)遺傳相關(guān)性進行了比較。精神性MDD與其他精神障礙之間的遺傳相關(guān)性為中等到高（范圍0.35–0.75）。與所有MDD相比，精神性MDD與其他精神障礙的遺傳相關(guān)性較低，盡管許多障礙的置信區(qū)間（CIs）重疊。值得注意的是，精神性MDD與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）、物質(zhì)使用障礙和注意力缺陷多動障礙（ADHD）的遺傳相關(guān)性顯著低于所有MDD的相應(yīng)估計值，但與精神分裂癥/分裂情感性障礙和雙相情感障礙的估計值更為相似（圖3b，eTables S12和S13）。

相比于非精神性MDD，精神性MDD具有更高的精神分裂癥（SCZ）和雙相情感障礙I型（BD type-I）的多基因風險評分（PRS）負擔
佳學基因檢測進一步探討了在所有MDD病例中，哪些PRS使個體更容易發(fā)展為精神性MDD。為此，佳學基因檢測使用最新的MDD、精神分裂癥（SCZ）和雙相情感障礙（BD，包括I型和II型）的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）數(shù)據(jù)，分別為PREFECT和UK-Biobank樣本計算了PRS。佳學基因檢測比較了具有和不具有精神特征的MDD病例之間的這些PRS（即病例間比較）。

在單變量模型中，較高的這些精神障礙的PRS與精神性MDD的發(fā)生風險增加相關(guān)，除MDD和雙相情感障礙II型的PRS外（eTable S14a）。最高的比值比（OR）出現(xiàn)在雙相情感障礙I型（OR = 1.33，95% CI 1.25–1.41），其次是精神分裂癥（OR = 1.30，95% CI 1.23–1.38）和所有雙相情感障礙（OR = 1.28，95% CI 1.20–1.36）。有趣的是，MDD的PRS與精神性MDD的風險較低相關(guān)（OR = 0.93，95% CI 0.88–0.99）。

考慮到這些障礙之間的遺傳相關(guān)性，佳學基因檢測在聯(lián)合模型中檢驗了PRS。與單變量結(jié)果類似，精神性MDD個體的精神分裂癥和雙相情感障礙的PRS均高于非精神性MDD個體。具體而言，精神分裂癥或雙相情感障礙PRS的每標準差（SD）增加，與精神性MDD的發(fā)生風險增加21-23%相關(guān)。對于雙相情感障礙亞型，雙相情感障礙I型的PRS與精神性MDD的風險增加相關(guān)（OR = 1.26，95% CI = 1.18–1.35），而雙相情感障礙II型的PRS則未顯著相關(guān)（OR = 0.97，95% CI = 0.91–1.03）（圖4，eTable S14a）。
 

圖4：回歸分析探討了各種多基因風險評分（PRS）與精神性MDD發(fā)生之間的關(guān)聯(lián)。

森林圖展示了精神分裂癥、雙相情感障礙、MDD和精神性MDD的PRS之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果來自聯(lián)合模型，包括多個障礙的PRS和協(xié)變量。黑色方塊和誤差條表示與PRS增加1標準差相關(guān)的精神性MDD發(fā)生的比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI），分別展示了PREFECT和UK-Biobank數(shù)據(jù)。彩色菱形表示聯(lián)合估計值。MDD：重性抑郁障礙，BD：雙相情感障礙。

在調(diào)整了精神分裂癥（SCZ）和雙相情感障礙（BD）的PRS后，精神性MDD個體的MDD PRS低于非精神性MDD。MDD PRS每增加1標準差，與精神性MDD的發(fā)生風險降低相關(guān)（OR = 0.87，95% CI = 0.82–0.93）（圖4）。敏感性分析顯示，在限制性定義下的精神性MDD也得到了類似的結(jié)果（eTable S19a）。此外，在將精神性MDD與嚴重非精神性MDD進行比較時，所有PRS的OR僅略微減弱，表明觀察到的遺傳關(guān)聯(lián)不僅僅歸因于精神性和非精神性MDD之間的嚴重程度差異（eTables S14b和S19b）。