遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：神經(jīng)纖維瘤（NF）是一種由基因引起的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。根據(jù)基因的序列變化不同，患者的腫瘤的惡性程度不同。另外，除表現(xiàn)為神經(jīng)纖維瘤以外，患者還在皮膚、骨胳、心血管系統(tǒng)方面出現(xiàn)異常。因此，通過基于腫瘤名稱或外在表現(xiàn)的基因檢測，常常會(huì)失去很多關(guān)鍵信息。基于更廣范圍、更深度的基因解碼信息分析會(huì)得到更為正確的致病原因分析。
 

2017年7月，佳學(xué)基因解碼研究中心接收到來自青海西寧的神經(jīng)纖維瘤患者的血液樣本。

患者情況：患者沈月（化名），女，24歲，3歲起身上多處出現(xiàn)大小不一的咖啡斑，但是一直以為是胎記，未多加在意。去年沈月（化名）懷孕，后背開始長出不痛不癢的“小疙瘩”，而且很快就遍布了全身。孩子出生后，她發(fā)現(xiàn)寶寶身上也有同樣的咖啡斑，便急忙去醫(yī)院就診。醫(yī)生結(jié)合癥狀高度懷疑是神經(jīng)纖維瘤，建議趕緊進(jìn)行基因解碼明確診斷。

基因解碼：佳學(xué)基因工作人員采集了沈月（化名）及寶寶的的血液樣本進(jìn)行檢測分析，基因解碼結(jié)果顯示：沈月和寶寶位于第 17 染色體長臂 17q11.2的NF1 基因發(fā)生雜合突變，母子倆均為1型神經(jīng)纖維瘤患者。佳學(xué)基因根據(jù)母子倆的突變基因制定了個(gè)性化治療方案后，目前病情控制的較為穩(wěn)定。
 

神經(jīng)纖維瘤（NF）又稱神經(jīng)膜瘤、神經(jīng)瘤、神經(jīng)周圍纖維瘤、雪旺細(xì)胞瘤、神經(jīng)周圍纖維母細(xì)胞瘤，是一種神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳疾病。為常染色體顯性遺傳病，是基因缺陷使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常導(dǎo)致多系統(tǒng)損害。根據(jù)臨床表現(xiàn)和基因定位分為神經(jīng)纖維瘤病I型（NFI）和Ⅱ型（NFⅡ）。主要特征為皮膚牛奶咖啡斑和周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，外顯率高，患病率為3/10萬。
 

根據(jù)佳學(xué)基因《人體基因序列變化與疾病表征數(shù)據(jù)庫》顯示，神經(jīng)纖維瘤1型（NF1）常見癥狀有：牛奶咖啡斑，多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，神經(jīng)癥狀如癲癇、記憶力減退，骨骼損害，內(nèi)臟損害。神經(jīng)纖維瘤2型（ NF2）賊常見的臨床表現(xiàn)為耳鳴、聽力下降，其次為手顫、走路搖擺、語調(diào)異常等共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)，口角歪斜，面部麻木感等，這些癥狀多為單側(cè)。
 

佳學(xué)基因研究表明，神經(jīng)纖維瘤是常染色體顯性遺傳病，NF1其致病基因位于常染色體17q11.2。在發(fā)病者中，此染色體位點(diǎn)缺失，致使患病者不能產(chǎn)生相應(yīng)的蛋白-神經(jīng)纖維瘤蛋白。神經(jīng)纖維瘤蛋白是一種腫瘤抑制因子，通過加快降低原癌基因p21-ras（在細(xì)胞內(nèi)有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)中起主要作用）的活性從而減緩細(xì)胞增殖。

NF2致病基因定位于常染色體22q11.2。患病者此基因位點(diǎn)缺失，致使患者體內(nèi)不能產(chǎn)生雪旺氏細(xì)胞瘤蛋白。該蛋白是否是抑癌基因及其作用機(jī)制目前正通過基因解碼技術(shù)深入研究。但它可能在細(xì)胞周期的運(yùn)行、細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)到系統(tǒng)中起作用。
 

“佳學(xué)基因神經(jīng)纖維瘤致病基因鑒定”采用佳學(xué)基因獨(dú)有的基因解碼技術(shù)，結(jié)合國際國內(nèi)數(shù)據(jù)庫，在高通量測序的基礎(chǔ)上，正確分析導(dǎo)致神經(jīng)纖維瘤發(fā)生的致病基因，實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)纖維瘤的正確診斷與分型：

（1）對于未發(fā)病人群，提示個(gè)體神經(jīng)纖維瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，幫助及早預(yù)防，調(diào)整心理和環(huán)境因素，有效避免神經(jīng)纖維瘤的發(fā)生；

（2）對于患病人群，找到神經(jīng)纖維瘤發(fā)病的基因原因，選擇賊有效、有針對性的治療藥物，正確治療；

（3）對于有神經(jīng)纖維瘤家族史的人群，找到致病基因，可以指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育，終止神經(jīng)纖維瘤致病基因在家族的延續(xù)，讓后代或者二胎不再患有神經(jīng)纖維瘤。

神經(jīng)纖維瘤由特殊的基因序列變化引起，雖然該病是良性疾病，不會(huì)致命，但也給患者家庭造成的痛苦巨大。通過神經(jīng)纖維瘤致病基因鑒定基因解碼，有助于早期確診或者排除神經(jīng)纖維瘤病的診斷，從而提早干預(yù)或者避免不必要的焦慮。
 

根據(jù)基因解碼結(jié)果， NF1 是 Ras 負(fù)向調(diào)控因子，Ras 下游靶點(diǎn)的抑制可減輕 NF1 缺失腫瘤細(xì)胞的生長。譬如在 NF1 基因工程小鼠研究中，雷帕霉素類似物（如依維莫司）和 MEK 抑制劑可有效治療 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤。采用雷帕霉素類似物和趨化因子受體抑制劑治療 NF1 相關(guān)膠質(zhì)瘤和惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤屬于探索性治療。

伊馬替尼可抑制 c-kit的功能，阻礙腫瘤的生長。

索拉非尼治療 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤，貝伐單抗和依維莫司治療惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤，依維莫司治療進(jìn)展性 NF1 相關(guān)膠質(zhì)瘤，MEK 抑制劑治療兒童不可手術(shù)的 NF1 相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤，MEK 抑制劑治療 NF1 基因突變、RAS、RAF 或 MEK 激活的腫瘤的多種個(gè)性化方案也在進(jìn)行不斷的研究。
 

哪些人群需要進(jìn)行神經(jīng)纖維瘤致病基因鑒定？

1、  有神經(jīng)纖維瘤相關(guān)臨床表型的患者；

2、  有神經(jīng)纖維瘤相關(guān)臨床表型的疑似患者；

3、  有神經(jīng)纖維瘤家族史的人群；

4、  生育過神經(jīng)纖維瘤患兒的夫婦；

5、  想了解自身患神經(jīng)纖維瘤風(fēng)險(xiǎn)的人群；

6、  神經(jīng)纖維瘤高發(fā)地區(qū)人群。
 

1、 BROSIUSS. A history of von Recklinghausen's NF1.[J]. 2010,4(4):333-348.

2、 RASMUSSENSA, OVERMAN J, THOMSON SA,et al. Chromosome 17 loss-of-heterozygosity studiesin benign and malignant tumors in neurofibromatosis type 1.[J].2000,4(4):425-431.

3、張啟國. 1型神經(jīng)纖維瘤病NF1基因突變研究[D]. 南方醫(yī)科大學(xué),2014:1-146.
 

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