【佳學(xué)基因檢測】帕金森病的基因原因及其遺傳性基因檢測

佳學(xué)基因檢測為什么要致力于帕金森病的基因解碼與基因檢測

帕金森病（PD）是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，根據(jù)佳學(xué)基因檢測臨床數(shù)據(jù)其患病率正在顯著增加，尤其在老年人群體中更為突出，并且在不同性別和血統(tǒng)群體中有所差異。帕金森?。≒D）的臨床特征包括靜止性震顫、步態(tài)障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩（動(dòng)作緩慢）、僵硬和姿勢不穩(wěn)。

由常見基因變異引起的帕金森病（PD）遺傳率估計(jì)為約22%。迄今為止，盡管已進(jìn)行過對歐洲血統(tǒng)人群的大規(guī)?；蚧蚪獯a，但其中揭示的遺傳變異僅占其中的三分之一 。帕金森?。≒D）是一種復(fù)雜的遺傳性疾病，涉及的可遺傳基因變異具有不同的影響程度、頻率、危害性和滲透性，因此可以區(qū)分為罕見或常見變異、致病突變或僅略微增加患病風(fēng)險(xiǎn)的變異，以及不完全滲透性和完全滲透性。絕大多數(shù)帕金森?。≒D）患者被診斷為散發(fā)性帕金森病（PD），盡管沒有明確的遺傳原因，但可能是遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素相互作用的結(jié)果。然而，約15%的帕金森病（PD）患者有陽性家族史，5-10%的患者符合孟德爾遺傳模式。在過去的二十年里，佳學(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)了引起罕見單基因型帕金森?。≒D）的隱性和顯性遺傳基因 。例如，SNCA、VPS35、PARKN、DJ-1和PINK1基因中的高滲透性變異已知與家族性或早發(fā)性帕金森?。≒D）相關(guān)。此外，GBA和LRRK2基因中也發(fā)現(xiàn)了不完全滲透的風(fēng)險(xiǎn)變異，以及90種增加歐洲人和亞洲人群患帕金森病（PD）易感性的風(fēng)險(xiǎn)變異。佳學(xué)基因等機(jī)構(gòu)在帕金森?。≒D）遺傳基礎(chǔ)的基因解碼中取得了一定進(jìn)展，基因檢測主要用于家族性和早發(fā)性帕金森?。≒D）病例，并且需要適當(dāng)?shù)倪z傳咨詢。

對與帕金森?。≒D）相關(guān)的基因和位點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)使佳學(xué)基因檢測能夠重新明確該疾病的遺傳圖譜，并深入理解其潛在的致病機(jī)制。這些基因解碼結(jié)果為佳學(xué)基因檢測提供了寶貴的見解，幫助開發(fā)可能阻止或減緩疾病進(jìn)展的改良療法。全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼（GWAS）已成為一種重要工具，推動(dòng)了對遺傳因素如何影響帕金森?。≒D）的風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)展和發(fā)病的理解。然而，盡管在帕金森?。≒D）遺傳學(xué)方面取得了顯著進(jìn)展，一些基因檢測機(jī)構(gòu)仍集中于歐洲血統(tǒng)的個(gè)體，導(dǎo)致對不同人群之間可能存在的遺傳差異了解不足。

在《帕金森病的基因原因及其遺傳性基因檢測》中，佳學(xué)基因概述在代表性不足的人群中探索帕金森病（PD）遺傳基礎(chǔ)的必要性、好處和挑戰(zhàn)。佳學(xué)基因檢測總結(jié)了該領(lǐng)域的現(xiàn)狀及其在臨床實(shí)踐中的適用性，并強(qiáng)調(diào)了隨著對帕金森?。≒D）遺傳結(jié)構(gòu)理解的深化，全球舉措將在塑造帕金森?。≒D）遺傳學(xué)新時(shí)代未來中發(fā)揮的作用。

為什么佳學(xué)基因注重小群體的帕金森病發(fā)生的基因原因：增加包容性

在過去十年中，帕金森病的基因組學(xué)基因解碼取得了前所未有的進(jìn)展，這為治療的研發(fā)帶來了顯著進(jìn)步。然而，盡管已有努力，基因解碼中的種族多樣性仍然有限，這使得將基因解碼成果有效地轉(zhuǎn)化為醫(yī)療保健的優(yōu)化變得更加困難。因?yàn)榇蟛糠峙两鹕』虻幕蚪獯a集中在歐洲血統(tǒng)人群，最近才有一些亞洲血統(tǒng)人群的基因解碼。非洲人、南美人以及土著人群等種族多樣化人群在基因解碼中的代表性不足，這最終可能導(dǎo)致不同群體的帕金森病患者在醫(yī)療保健中受到的不平等待遇。

將種族多樣性納入帕金森病遺傳學(xué)基因解碼對改進(jìn)該病的醫(yī)療保健至關(guān)重要。首先，缺乏對非歐洲人群的基因解碼可能導(dǎo)致低估該群體特有的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，而這些因素可能成為早期疾病檢測和風(fēng)險(xiǎn)評估的寶貴標(biāo)志。此外，將多樣化人群納入基因解碼有助于驗(yàn)證或推翻在歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，并指出遺傳變異對不同人群中帕金森病風(fēng)險(xiǎn)的影響可能存在差異。例如，亞洲人群中的一項(xiàng)大型全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼（GWAS）未發(fā)現(xiàn)帕金森病表型與GBA或MAPT變異之間的關(guān)聯(lián)。

此外，帕金森病基因解碼中的種族多樣性對于加深佳學(xué)基因檢測對該病生物學(xué)及其發(fā)病機(jī)制的理解具有重要意義。解決帕金森病遺傳結(jié)構(gòu)在不同人群中的變異性，可以幫助佳學(xué)基因檢測理解與疾病發(fā)展和進(jìn)展相關(guān)的更廣泛的遺傳及環(huán)境因素，并根據(jù)這些因素制定有效的預(yù)防和治療策略。例如，某些人群中可能更容易發(fā)現(xiàn)的罕見遺傳變異可能對疾病的發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生關(guān)鍵影響，但在其他人群中可能被忽視或完全未被發(fā)現(xiàn)，這往往與等位基因頻率的差異和人群特有的變異有關(guān)。

通過解決遺傳結(jié)構(gòu)和環(huán)境條件的多變性，帕金森病遺傳基因解碼的多樣化還可以幫助佳學(xué)基因檢測更好地理解常見致病變異與環(huán)境因素之間的相互作用。許多診斷和風(fēng)險(xiǎn)評估算法（如多基因評分）基于歐洲人群中發(fā)現(xiàn)的常見變異對疾病風(fēng)險(xiǎn)和發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)劑量，但這些算法不一定適用于非歐洲人群。將基于歐洲血統(tǒng)人群的遺傳信息轉(zhuǎn)化為其他種族群體基因解碼的成果，未來可能獲得有限的效果，甚至可能導(dǎo)致更差的臨床結(jié)果。這突顯了多樣化帕金森病遺傳基因解碼的緊迫性，這已成為全球的基因解碼優(yōu)先事項(xiàng)。

為了更好地代表性不足的人群，必須解決并克服那些阻礙這些群體參與帕金森病遺傳學(xué)基因解碼的挑戰(zhàn) [圖 1]。基因解碼發(fā)現(xiàn)，非歐洲人群在帕金森病基因解碼中代表性不足的原因有多個(gè)。限制中低收入國家（LMIC）人群參與的主要挑戰(zhàn)之一是缺乏資金和基礎(chǔ)設(shè)施。因此，提供資金支持這些國家的帕金森病遺傳學(xué)基因解碼將有助于提高這些群體的參與機(jī)會。除了資金和后勤的限制外，缺乏訓(xùn)練有素的科研人員也是中低收入國家面臨的另一大挑戰(zhàn)。幸運(yùn)的是，借助虛擬工具和技術(shù)，目前在這些國家為科研人員建立培訓(xùn)計(jì)劃變得更加可行。為了解決這一問題，全球帕金森遺傳學(xué)計(jì)劃（GP2，https://www.gp2.org/，2021年9月20日訪問）最近建立了一個(gè)虛擬卓越中心，該中心具備資源和專業(yè)知識，專門滿足這些人群的培訓(xùn)需求。

圖1：帕金森病發(fā)生的基因原因解碼：從基因解碼到臨床。
 

此外，由于缺乏對基因解碼益處的認(rèn)識，或者對基因解碼過程（尤其是采血等侵入性操作）的負(fù)面看法，某些人群參與遺傳學(xué)基因解碼的動(dòng)機(jī)不足，這一因素嚴(yán)重制約了帕金森病（PD）遺傳學(xué)基因解碼的廣泛性 ?；蚪獯a表明，除了文化和/或宗教障礙外，這些因素還限制了中低收入國家及高收入國家中的少數(shù)民族群體的基因解碼參與。因此，組織目標(biāo)社區(qū)的教育項(xiàng)目，提高公眾對帕金森病遺傳學(xué)基因解碼的認(rèn)知，減少文化上的恥辱感，并通過制定相關(guān)政策與法規(guī)保護(hù)參與者的隱私和安全，對于確保這些群體更好地參與遺傳學(xué)基因解碼至關(guān)重要。

在進(jìn)行非歐洲人群遺傳學(xué)基因解碼時(shí)，有幾個(gè)限制因素需要考慮。其中之一是，不同種族人群之間存在連鎖不平衡模式和單倍型結(jié)構(gòu)的差異，這可能使得使用為歐洲血統(tǒng)人群設(shè)計(jì)的基因分型面板在其他群體中進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)基因解碼（GWAS）時(shí)，歸因分析變得更加復(fù)雜。此外，某些群體，尤其是非洲和拉丁裔人群，存在復(fù)雜的祖先混合，這也是另一個(gè)重要的挑戰(zhàn)。

值得慶幸的是，近幾年，已有多項(xiàng)國家和國際計(jì)劃致力于提高帕金森病基因解碼中的群體多樣性。其中，支持帕金森病遺傳學(xué)基因解碼中種族多樣性的著名國際舉措之一是“帕金森病科學(xué)協(xié)調(diào)”（ASAP）計(jì)劃下的全球帕金森病遺傳學(xué)計(jì)劃（GP2）。為了加強(qiáng)帕金森病遺傳學(xué)基因解碼和群體多樣性，GP2投入了大量資源，建立基因解碼基礎(chǔ)設(shè)施并培訓(xùn)全球帕金森病基因解碼人員。一個(gè)顯著的例子是，2021年啟動(dòng)的GP2黑人和非裔美國人與帕金森病關(guān)系基因解碼（BLAAC 帕金森病（PD））。該項(xiàng)目針對的是神經(jīng)退行性疾病基因解碼中代表性最不足的群體之一——非裔美國人和黑人美國人群體。同樣，國際帕金森病基因組學(xué)聯(lián)盟-非洲（I帕金森?。≒D）GC-Africa）和拉丁美洲帕金森病遺傳學(xué)基因解碼聯(lián)盟（LARGE-帕金森?。≒D））分別針對非洲和拉丁美洲代表性不足的人群建立了帕金森病基因解碼項(xiàng)目。這些舉措不僅致力于提高這些基因解碼群體的代表性，還著眼于改善帕金森病基因解碼設(shè)施、培訓(xùn)當(dāng)?shù)乜蒲腥瞬?，并通過宣傳減少負(fù)面觀念、吸引社區(qū)參與。這些努力有望促進(jìn)帕金森病遺傳學(xué)基因解碼的多樣性，并確保全球帕金森病患者能夠享有更公平的醫(yī)療服務(wù)。

臨床中的帕金森病遺傳學(xué)：基因檢測與遺傳咨詢的挑戰(zhàn)與局限性

基因檢測通常指的是在醫(yī)療背景下進(jìn)行的DNA檢測，旨在通過評估疾病風(fēng)險(xiǎn)或?qū)】岛蜕顩Q策的影響，向個(gè)人或家庭提供建議。根據(jù)具體目的，基因檢測可以是診斷性的，也可以是預(yù)測性的。盡管基因檢測通常費(fèi)用較高、耗時(shí)較長，并且在某些國家可能無法獲得，但其在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用不斷增加。診斷性基因檢測若呈陽性，不僅能省去昂貴的診斷程序，還有助于制定治療方案，并為患者提供適當(dāng)?shù)纳顩Q策建議。另一方面，陰性結(jié)果可能促使對診斷進(jìn)行重新評估或引發(fā)進(jìn)一步的調(diào)查。

隨著帕金森病等復(fù)雜疾病的基因檢測技術(shù)和咨詢服務(wù)迅速發(fā)展，許多因素需要在考慮進(jìn)行基因檢測時(shí)予以考量。近年來，帕金森病遺傳學(xué)領(lǐng)域的知識進(jìn)展和技術(shù)的革新已徹底改變了基因檢測和遺傳咨詢?；驒z測技術(shù)從單基因檢測迅速發(fā)展至下一代測序技術(shù)，包括外顯子組和基因組測序。因此，用于診斷目的的基因組數(shù)據(jù)正以前所未有的速度生成，通常需要臨床醫(yī)生具備高度專業(yè)的能力和資源來解讀這些數(shù)據(jù)。盡管基因分型和測序成本的降低使基因檢測在臨床實(shí)踐中得到越來越廣泛的應(yīng)用，但基因組數(shù)據(jù)的解釋需求依然限制了其在帕金森病等復(fù)雜疾病中的應(yīng)用。

自1997年發(fā)現(xiàn)SNCA基因錯(cuò)義突變以來，已確認(rèn)約20種基因的突變與帕金森病相關(guān)（表1），其中至少6個(gè)基因與疾病因果關(guān)系有明確證據(jù)。SNCA、VPS35、PRKN、LRRK2、PINK1和DJ1等基因的突變與單基因型帕金森病的關(guān)系持續(xù)存在，這些病例約占所有帕金森病病例的5%。然而，在LRRK2和GBA基因突變中，常見的不完全外顯性使得在臨床中準(zhǔn)確評估個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)變得有限。此外，值得注意的是，這兩個(gè)基因中含有一些在某些人群中尤為常見的創(chuàng)始突變。

 

表1：參與帕金森病發(fā)生的基因列表

當(dāng)患者有家族史或懷疑患有單基因常染色體顯性遺傳性帕金森病（PD）時(shí)，通常會篩查LRRK2和SNCA基因突變。全球范圍內(nèi)已有多項(xiàng)基因解碼報(bào)告稱，帕金森病患者中有攜帶LRRK2突變的病例，其中阿什肯納茲猶太人和突尼斯巴伯人群的發(fā)病率較高，而東亞人群和具有美洲印第安人血統(tǒng)的拉丁美洲人群發(fā)病率較低。LRRK2-G2019S和ROC（復(fù)雜的Ras）結(jié)構(gòu)域變異（R1441G/C/H）是與帕金森病相關(guān)的最常見變異。盡管運(yùn)動(dòng)癥狀和對左旋多巴的反應(yīng)與特發(fā)性帕金森病沒有顯著區(qū)別，但一些基因解碼表明，非運(yùn)動(dòng)癥狀和輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生率較低。此外，基因解碼已證實(shí)，LRRK2-G2019S突變的外顯率與年齡相關(guān)，攜帶者的外顯率較高。因此，對LRRK2攜帶者進(jìn)行基因檢測在患者管理和基因解碼中具有重要意義，尤其是考慮到LRRK2激酶抑制劑的臨床試驗(yàn)已顯示出有前景的治療效果，可能成為單基因LRRK2患者的首個(gè)個(gè)性化治療方案。

SNCA基因的錯(cuò)義突變和拷貝數(shù)變異（包括重復(fù)和三重復(fù)制）與單基因常染色體遺傳性帕金森病相關(guān)。SNCA攜帶者的臨床表現(xiàn)差異較大，但通常病程較為嚴(yán)重，部分SNCA突變和重排與較高的認(rèn)知障礙、精神病和抑郁癥的發(fā)生率相關(guān)。因此，在診治常染色體顯性家族性帕金森病的患者時(shí)，應(yīng)考慮包括LRRK2和SNCA基因的診斷篩查。

PRKN、PINK1和DJ-1基因中的雙等位基因罕見變異與早發(fā)性隱性帕金森?。≒D）持續(xù)相關(guān)。這些基因編碼的蛋白質(zhì)共同作用于線粒體質(zhì)量控制和調(diào)節(jié)途徑。與這些基因變異相關(guān)的主要臨床特征通常符合早發(fā)性帕金森病的特點(diǎn)，病程較慢，且對左旋多巴反應(yīng)良好，但常伴隨肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙以及較少見的認(rèn)知能力下降。在家族性早發(fā)性帕金森病或早發(fā)性帕金森病病例中，考慮對PRKN、PINK1和DJ-1基因進(jìn)行基因檢測，作為診斷和治療方案的一部分是很有價(jià)值的。早發(fā)性PRKN相關(guān)的帕金森病患者通常對低劑量左旋多巴有長期有效的反應(yīng)，但在使用多巴胺激動(dòng)劑后，可能會出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)障礙和強(qiáng)迫癥。在一些特定病例中，深腦刺激（DBS）等治療方法也已顯示出積極效果 [44]。

然而，在臨床實(shí)踐中，對帕金森病常見風(fēng)險(xiǎn)變異的基因檢測和咨詢的解釋仍然具有一定的挑戰(zhàn)性。基因組廣泛關(guān)聯(lián)基因解碼（GWAS）已揭示出與散發(fā)性帕金森病相關(guān)的潛在易感因素，尤其是LRRK2和SNCA基因 。GBA基因（編碼葡萄糖腦苷脂酶）是導(dǎo)致帕金森病的最常見遺傳因素之一，也是其他突觸核蛋白病的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。目前，針對這些突觸核蛋白病的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。在某些人群中，約15-20%的帕金森病患者攜帶GBA基因的雜合變異，并且這些患者發(fā)展非運(yùn)動(dòng)性癥狀，如認(rèn)知下降和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)較高。盡管GBA與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系較為一致，但大量攜帶該基因變異的個(gè)體并未罹患帕金森病，表明該基因的外顯率較低。

另一方面，關(guān)于雜合的PRKN和PINK1基因變異是否與帕金森病的發(fā)生相關(guān)，存在爭議。有系統(tǒng)性的大規(guī)模基因解碼未能證實(shí)PINK1基因突變在帕金森病中的作用。鑒于相關(guān)基因解碼結(jié)果缺乏一致性，且存在爭議，目前并不推薦專門尋找這些特定的雜合基因變異。

目前，基因解碼建議將散發(fā)性晚發(fā)型帕金森病的常規(guī)基因檢測作為標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)踐。帕金森病是一種復(fù)雜的疾病，既涉及遺傳易感性，也與多種環(huán)境因素密切相關(guān)。散發(fā)性帕金森病是最常見的類型，占常規(guī)臨床實(shí)踐中所有帕金森病病例的大多數(shù)。盡管在理解帕金森病的遺傳結(jié)構(gòu)方面已取得顯著進(jìn)展，但基因檢測如果是基于數(shù)據(jù)庫比對，則存在一定的困難，尤其是在探索散發(fā)性帕金森病的個(gè)體遺傳風(fēng)險(xiǎn)方面。目前，新的多組學(xué)方法正在被基因解碼，以預(yù)測帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)，包括多基因風(fēng)險(xiǎn)評估和多模態(tài)數(shù)據(jù)整合。

在進(jìn)行帕金森病基因檢測時(shí)，應(yīng)根據(jù)個(gè)體的臨床特征，采用適當(dāng)?shù)倪z傳咨詢方式。如果患者具有陽性家族史、早發(fā)型帕金森病或高風(fēng)險(xiǎn)血統(tǒng)（如阿什肯納茲猶太人血統(tǒng)），基因檢測將具有重要價(jià)值。盡管強(qiáng)有力的證據(jù)表明，單基因帕金森病的基因檢測不僅能用于診斷目的，還能為精準(zhǔn)醫(yī)療決策提供依據(jù)，但仍存在顯著的局限性，包括變異的外顯率可變性、意義不明確的變異，以及其他易感遺傳因素的影響。鑒于帕金森病的復(fù)雜性，建議在進(jìn)行基因檢測前，患者應(yīng)與專業(yè)遺傳顧問充分討論其潛在的益處與局限性，包括隱私泄露和歧視的風(fēng)險(xiǎn)。由于目前可以對LRRK2和GBA基因的常見變異進(jìn)行直接面向消費(fèi)者的檢測，因此醫(yī)療服務(wù)提供者應(yīng)接受遺傳咨詢方面的培訓(xùn)，以應(yīng)對可能出現(xiàn)的各種問題。對臨床醫(yī)生和患者進(jìn)行全面的遺傳教育和培訓(xùn)，并推動(dòng)遺傳服務(wù)的普及，將有助于帕金森病基因檢測在全球臨床實(shí)踐中的廣泛應(yīng)用。

基因解碼加深對疾病病因的理解： 帕金森病遺傳學(xué)的新時(shí)代

帕金森病遺傳學(xué)迎來了一個(gè)充滿希望的新時(shí)代。近年來，針對代表性不足人群的遺傳學(xué)基因解碼已經(jīng)逐步展開，同時(shí)也出現(xiàn)了旨在增加帕金森病基因解碼多樣性的聯(lián)盟項(xiàng)目（例如GP2，https://www.gp2.org/）。這些項(xiàng)目的核心目標(biāo)是將遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)廣泛應(yīng)用于不同人群中。因此，佳學(xué)基因檢測領(lǐng)域的一個(gè)重要發(fā)展方向?qū)⑹菍?shí)施跨種族的GWAS薈萃分析，例如GWAMA和MANTRA，這將有助于整合來自不同祖先群體的遺傳信息，從而進(jìn)一步揭示這種復(fù)雜疾病的病因。隨著來自非歐洲樣本的GWAS數(shù)據(jù)的大量增加，佳學(xué)基因檢測可以提升統(tǒng)計(jì)能力，并利用不同人群的LD結(jié)構(gòu)來改善精細(xì)定位策略?；蚪獯a表明，在基因解碼具有高度祖先異質(zhì)性的樣本時(shí)，精細(xì)定位的分辨率有顯著提高，而基于歐洲血統(tǒng)數(shù)據(jù)的精細(xì)定位效果則相對較差。

隨著佳學(xué)基因檢測對GWAS提名基因座的進(jìn)一步探索，可能涉及多種分子通路，這些通路會導(dǎo)致感興趣的表型發(fā)生改變。然而，在這些提名的基因座中，因果變異往往難以被直接檢測到。由于LD結(jié)構(gòu)的原因，因果變異可能被位于同一單倍型塊中的其他非因果等位基因所掩蓋。對此，調(diào)整基因分型方法以及開發(fā)和應(yīng)用新的生物信息學(xué)工具變得尤為重要。一方面，一些新型的基因分型平臺，如最近創(chuàng)建的Neuro Booster陣列，專注于廣泛覆蓋SNP變異，包括超過180萬個(gè)變異（相比以前的陣列，后者僅覆蓋約40萬個(gè)變異） ，此外，陣列中還包含了約95,000個(gè)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的自定義變異。另一方面，隨著大量公開數(shù)據(jù)科學(xué)方法的出現(xiàn)，佳學(xué)基因檢測能夠更加深入地解讀GWAS結(jié)果，進(jìn)一步探討潛在的基因座。精細(xì)定位方法為佳學(xué)基因檢測提供了一種手段，可以針對特定表型識別致病變異，并解析這些基因座的功能含義。在少數(shù)情況下，致病變異位于目標(biāo)基因座內(nèi)，且如果突變影響了編碼區(qū)域，將改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；但更常見的是，致病變異位于不可修飾或調(diào)控區(qū)域，導(dǎo)致目標(biāo)基因產(chǎn)物的失調(diào)。共定位方法使佳學(xué)基因檢測能夠探索GWAS基因解碼中的基因座是否與組織水平或細(xì)胞狀態(tài)特異性表達(dá)數(shù)量性狀基因座（eQTL數(shù)據(jù)集）共享致病變異，從而將GWAS中的SNP與基因表達(dá)調(diào)控相關(guān)聯(lián)。此外，功能精細(xì)作圖方法幫助佳學(xué)基因檢測更好地理解GWAS提名基因座的表觀遺傳特征，例如調(diào)控元件的DNA甲基化、組蛋白修飾以及染色質(zhì)環(huán)的形成。

通過使用先進(jìn)的高通量長讀測序技術(shù)，或許可以識別出影響帕金森病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵變異。值得注意的是，致病變異不一定是SNP，也可能是更復(fù)雜的基因組變異，比如在短讀測序中容易被忽視的重復(fù)擴(kuò)增或結(jié)構(gòu)變異，或因重復(fù)序列或高GC含量而難以進(jìn)行基因分型的變異。針對非SNP變異的帕金森病基因解碼也開始逐步展開。

盡管整合不同層次的數(shù)據(jù)（如臨床數(shù)據(jù)、遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)）具有一定挑戰(zhàn)性且成本較高，但幸運(yùn)的是，已經(jīng)有一些分析流程能夠推動(dòng)GWAS后分析過程。這些平臺包括大型集成生物數(shù)據(jù)集，它們能夠?qū)崿F(xiàn)具體且并行分析的自動(dòng)化，進(jìn)而提高可重復(fù)性和透明度。隨著佳學(xué)基因檢測向前邁進(jìn)，數(shù)據(jù)集的標(biāo)準(zhǔn)化和協(xié)調(diào)、數(shù)據(jù)處理的自動(dòng)化將成為關(guān)鍵。例如，GenoML（https://genoml.com/）就是一個(gè)示例，它使得遺傳基因解碼中的自動(dòng)化機(jī)器學(xué)習(xí)成為可能，且在帕金森病遺傳學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。

總體而言，GWAS后分析的重點(diǎn)是確定分子通路的優(yōu)先級，以及尋找有潛力的生物標(biāo)志物和藥物開發(fā)靶點(diǎn)。通過在獨(dú)立隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證潛在的基因解碼結(jié)果，佳學(xué)基因檢測可以提名需在細(xì)胞系和動(dòng)物模型中進(jìn)一步評估的通路，或建立相關(guān)網(wǎng)絡(luò)。此外，目前新的帕金森病遺傳學(xué)數(shù)據(jù)集正在向科研界公開。帕金森病基礎(chǔ)數(shù)據(jù)計(jì)劃（FOUNDIN-帕金森病（PD））[70] 是一個(gè)國際合作性的多年期項(xiàng)目，旨在生成由95個(gè)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（iPSC）系組成的大型隊(duì)列中的多層分子數(shù)據(jù)集，數(shù)據(jù)將用于向多巴胺能（DA）神經(jīng)元分化的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行分析（https://www.foundin帕金森?。≒D）.org/#Foundin帕金森?。≒D），2021年9月20日訪問）。